秦莊襄王於公元前247年五月去世，享年三十五歲。他13歲的兒子嬴政被立爲秦王。
公元前221年，秦王政滅六國後，認爲自己“德兼三皇，功過五帝”，遂採用三皇之“皇”、五之“帝”構成“皇帝”的稱號，是中國歷史上第一個使用“皇帝”稱號的君主，所以自稱“始皇帝”。
公元前219年至公元前215年，秦始皇連續到東方沿海，江淮流域以及北邊等地巡遊，所到之處皆被世人稱讚。
到了統治後期，秦始皇開始迷戀長生不死之術。後聽說說海上有蓬萊、方丈、瀛洲三島，是神仙居住的地方，有“不死之藥”，服後便可“長生不老”。
秦始皇想成爲“長生不老”的神仙。故而有廣納天下術士尋找長生之術。得知消息的盧生、韓終、徐福、侯生，都開始投奔秦朝。
盧生曾勸說秦始皇道：“我們尋找靈芝、奇藥和仙人一直找不到，一定是有什麼東西與它們相剋。我們建議您要不時秘密出行，來驅逐惡鬼。惡鬼避開了，神仙真人才會來到。您居住的地方如果讓臣子們知道，就會妨害與神仙交往，希望您所住的宮室不要讓別人知道。這樣，不死之藥或許能夠得到。”故秦始皇就對外宣稱說：“我慕神仙真人，我自己就叫‘真人’，不再稱‘朕’了。”
他還下令咸陽附近二百里內的二百七十座宮觀都用天橋、甬道相互連接起來，把帷帳、鐘鼓和美人都安置在裡邊，全部按照所登記的位置不得移動。
皇帝所到的地方，如果有人說出去，就判死罪。
徐福等人入海尋找仙藥，花費了很多時間和錢財也沒找到。他害怕遭受責罰，就欺騙秦始皇說：稱海中有三神山。但我們常年被大鯊魚困擾，所以無法到達。希望皇上派善射之人一起前往，遇到大鯊魚就用連發的弓弩射它。”恰巧秦始皇做夢與海神交戰，海神的形狀與人形相似。占夢的術士說：“水神本來是看不到的，他用大魚蛟龍做偵探。現在皇上的祭祀周到而恭敬，卻出現這種惡神，只有把它除掉才能找到真正的善神。”於是秦始皇命令入海的人攜帶捕大魚的工具，親自帶着弓弩去射殺了一條大魚。秦始皇派他帶領三千童男童女，乘樓船入海求仙山，後不知所終。有人懷疑占夢的術士已找到長生之法長生不老。
公元前215年，秦始皇又使燕人盧生求羨門、高誓等仙人蹤跡，後來又使韓佟、侯公、石生求仙人不死之藥。
對於秦始皇這種行爲，也有儒生表示勸阻，術士齊人淳于越建議始皇仍實行分封宗室子弟爲諸侯的政策，始皇交給臣下討論。丞相李斯反對。
李斯的奏議促成了秦始皇帝下令焚書禁書，規定史書非秦紀皆燒之；非博士官所職，天下敢有藏《詩》、《書》、百家《論》者，悉詣守、尉雜燒之；有敢偶語《詩》、《書》者，棄市；以古非今者，族。吏見知不舉者與同罪。令下三十日不燒，黥爲城旦。準保存者，醫藥卜筮種樹之書。若願學法令，則以吏爲師。
始皇心裡已感到受騙，於是命令御史案問諸生，互相揭發牽連四百六十餘人，既，始皇下令把他們都在咸陽活埋。
有人認爲《史記》記載秦始皇坑殺的並不是儒生，而是得知了長生之法的術士。
公元前210年，秦始皇死於第五次東巡途中的沙丘宮之中。
至於秦始皇是否找到長生之術，現無歷史考量。