既然不敢派兵討伐，隆武朝廷對任思齊的跋扈只能限於口頭上，經過商議之後，隆武帝下了一道詔書，派人去南京譴責任思齊擅殺之舉，命令任思齊懸崖勒馬，停止殺戮南直的士紳。
對隆武朝廷的詔書，任思齊嗤之以鼻，當即把使者趕了出去。於此同時，任思齊宣佈響應魯監國的請求，派任興凡帶領大兵三萬攻打杭州。
三月二十日，任興凡兵臨杭州城下，擊潰了出城迎戰的八旗梅勒章京朱馬喇和綠營總兵田雄，於此同時，司馬南和奧利爾帶領兩支艦隊兵臨杭州灣，用艦船上的大炮轟擊杭州城。
杭州城內的清軍不足萬人，對付浙東的魯王部隊自然是綽綽有餘，可要對付崇明軍就不夠看了。
可是任思齊前端時日嗜殺的後果終於顯現了出來，杭州城內的士紳們害怕城陷之後遭到崇明軍的迫害，積極組織家僕鄉丁協助清軍守城，使得守城的兵力達到三萬人之多，幾乎與城外的明軍相等。
司馬南派人把大炮運進了錢塘江，猛轟杭州城牆，城上的清軍幾乎不能立足。任興凡趁機派人挖出杭州西城的城牆，埋進上萬斤的火藥，一聲巨響炸開了幾十丈寬的城牆，崇明軍殺入了杭州城中。
崇明軍的戰力今非昔比，每個隊中火槍兵和長槍手數量各佔一半，大量的板甲裝備到軍中使得防禦力大增。攻入城中之後，迅速擊潰了迎戰的一千多八旗，見勢不妙，綠營將領張傑率軍投降。經過了一天的巷戰消滅了所有的清兵，殺死了滿清浙閩總督張存仁。
見崇明軍攻克了杭州，魯監國忙派人前來，索要杭州。任興凡大掠了一番之後，帶兵退出了杭州。
四月一日，魯監國進入杭州，大封羣臣，以任思齊立下不世之功封爲崇明郡王，南直隸江南部分爲其封地。
拿下杭州之後，魯監國的勢力擴大到整個浙江，若再加上任思齊的地盤，幾乎能和隆武帝抗衡，於是便生出了稱帝的心思，被張國維等人拼命勸阻。
南京丟失的消息傳到了北京，曾一度引起清廷的恐慌，多爾袞仔細分析之後，認爲任思齊只是趁着南京空虛鑽了空子，其軍隊的戰力根本無法和八旗兵抗衡。
弘光二年三月（任思齊不承認隆武正統，依然用弘光年號），也就是西元1646年三月，多爾袞再次派出三路大軍伐明。
東路軍以豫親王多鐸爲統帥，包括尚可喜耿仲明的漢八旗，由兩萬八旗三萬綠營組成，兵出揚州，攻略東南。中路軍還是以阿濟格爲統帥，恭順王孔有德爲先鋒，連同平南大將軍勒克德渾的部下，兵出南陽，經襄陽武昌，攻打湖廣的明軍何騰蛟部。西路軍則以豪格爲主帥，以平西王吳三桂爲先鋒，經西安下漢中，攻打四川的大西王張獻忠。
先說多鐸，他帶兵四月到達了揚州，會合了準塔的水軍，可是在瓜洲渡江之際，船隊被崇明軍擊潰，在崇明軍火炮的轟擊下，數以百計的江船沉在了江底。多鐸只能無奈的撤兵揚州，面對浩蕩的長江空自嘆息。
滿清靖南大將軍豪格和平西王吳三桂率領滿漢大軍五萬，於五月進入漢中。九月，大西王張獻忠率領部下大軍十餘萬離開成都，向北阻擊抗清，原大西軍將領劉進忠爲張獻忠猜忌，率軍投降了清軍，在劉進忠的帶路下，豪格帶領大軍於十一月進入川北。
十一月二十六日，豪格派護軍統領鰲拜等將領，分率八旗護軍輕裝疾進，出其不意，對大西軍發起突然襲擊。二十七日晨，清軍隔太陽溪與張獻忠的大西軍相遇。面對這意外的突然來襲，張獻忠臨急應戰，指揮大西軍馬步兵分兩面抗擊清軍。這時，清軍統帥豪格率大軍繼至，遣參領格布庫等向大西軍右翼進攻，吳三桂率軍攻擊大西軍左翼。戰鬥打得非常激烈，清軍將領格布庫等被農民軍擊斃，大西軍也遭到了慘重的損失。
戰鬥到激烈之時，張獻忠突然被暗箭射中，不幸身亡，大西軍頓時崩潰。
張獻忠死後，他的部將孫可望、李定國、劉文秀、艾能奇、馮雙禮等率領大西軍殘部向南，往貴州方向轉移。
中路清軍到達武昌之後，阿濟格先是擊退了佔據荊州的忠貞營，然後打敗了何騰蛟與忠貞營的聯軍，何騰蛟退回了長沙。阿濟格出兵的主要目的不是攻打湖南，而是配合多鐸兩路夾擊南京。五月，阿濟格帶領滿漢大軍六萬餘人，以勒克德渾爲先鋒，乘坐戰船千艘，從武昌順流而下。
任思齊親自帶領水陸大軍五萬，在蕪湖擋住了清軍的去路。阿濟格營中的孔有德對水軍極爲熟悉，針對崇明軍的堅船利炮，派出了大量的火船進攻好在崇明軍對火攻並沒陌生準備充分，才使得清軍沒有得逞。雙方連番激戰，相持不下，崇明軍火炮火槍犀利，使得清軍的陸路進攻也無功而返。此時多鐸在瓜洲被茅十八水師擊敗，阿濟格無奈之下只能放棄繼續進攻。
任思齊剛佔了大量的土地，急於消化成果，對撤退的清軍也不追擊。
阿濟格退兵之後並不甘心，便派遣多路軍隊攻打湖南江西，試圖從幾個方向包圍南京。五月，綠營兵總兵金聲桓帶兵攻佔了吉安府，九月，綠營兵將領高進庫打下了贛州。贛州乃是福建江西湖南廣東四省要害，贛州的失陷意味着福建的門戶被滿清打開。
聞聽贛州失陷，隆武帝揚言要御駕親征，帶兵奪回贛州，無奈所有的軍隊都掌握在鄭芝龍兄弟的手裡，總領大軍的鄭芝龍只想着偏安一方，並不理睬隆武帝的舉動。
黃道周眼見鄭氏家族按兵不動，軍隊諸部怯懦觀望，已過花甲之年的黃道周對隆武帝表示：“與其坐而待亡，不如君臣共出一拼。我爲大臣，當先於皇帝而行，以爲人臣表率。”要先於皇帝北上抗清。
黃道周出錢，加上朋友資助，僅帶萬餘兩白銀，攜數名弟子慷慨出征。福建各地義民聞之而附，近萬人加入他的指揮之下。這支拼湊起來的軍隊，全無作戰經驗，剛出福建便被清軍擊潰，黃道周也被清兵生擒。