神農回到中原後，仍不忘記研究他的醫藥事業。
他曾多次冒險出遊，足跡踏遍了兩河（長江、黃河）流域的名山大川。
這是種艱苦而又危險的工作，不要說高山峽谷中懸崖峭壁毒蛇猛獸之險，單是那些巨毒的植物就隨時有可能奪走人的生命。據說他在品嚐草藥過程中曾多次中過毒。西漢學者劉安在《淮南子》一書中說：“神農嘗百草之滋味，一日而遇七十毒”，這也許有些誇張。而晉朝的幹寶在其《搜神記》中說：“神農以赭鞭鞭百草，盡知其平毒寒溫之性”，又未免埋沒了神農所付出的艱辛與危險。
神農不辭辛苦用自己的能力和智慧爲人類造福，很快贏得了各部落族人的敬重。
這時，炎帝魁隗氏政權發生內亂，紅蛇部祝融氏與青蛇部共工氏爲爭帝位而打起了內戰，使許多無辜的族民慘死於戰亂之中。
人類的貪慾和兇殘也激怒了天帝。關中連年大旱，饑民遍地，一些地方竟出現了人吃人的悲劇。
天災人禍是執政者走向滅亡的信號，神農乘機率領兩河流域（長江、黃河）的數百個部落聯合起來，向炎帝魁隗氏政權宣戰。
共工二十五年（乙未，前4766），神農征服了炎帝魁隗氏政權，迫使炎帝共工讓出帝位。
於是，四方萬國共尊神農爲帝。
神農回師中原，建都於承留（今河南開封市開封縣東南陳留鎮），以火德王天下，國號“炎帝”，族號神農氏。以丙申年（前4765）爲神農元年。
神農五年（庚子，前4761），炎帝神農氏遷都於宛丘（今河南周口市淮陽縣城北）。
宛丘是早年太昊伏羲氏所建都城，如今已經廢棄荒蕪。神農認爲這裡是風水寶地，便命人在此重建了都城。
神農稱帝后以仁德治天下，四海寧靜，萬民安樂。史書上說：“當此之時，法寬刑緩，囹圄空虛，而天下一俗，莫懷奸心”（《淮南子。主術篇》）。因爲沒有人犯罪，連牢獄都空了；天下的習俗統一，沒有人再懷奸詐之心。
劉安所說過於絕對化，當時也並非天下所有人都聽從於炎帝神農氏政權。如失去帝位的魁隗氏族就始終不願聽命。還有北方的夙沙氏首領，非但不肯臣服，還公開反對神農氏稱帝，並揚言要率部落攻打炎帝神農氏。他的大臣箕文勸
諫他，他不但不聽，還把他殺了。然而分裂是不得人心的，夙沙氏大多數子民都擁護神農氏，他們聯合起來驅逐了反叛的首領，重新歸順了神農氏。
神農不僅是農業和醫藥業之祖，也是音樂業和商業的創造者。
“神農作琴。神農氏琴三尺六寸六分，上有五絃，曰宮、商、角、徵、羽。”（《世本。作篇》）
“神農乃命邢天作《扶黎》之樂，制《豐年》之詠。”（《路史，後紀三》）
以上記載清楚地說明，神農不僅精通音樂，而且創作的樂曲與農業有着密切關係，從作品題目上我們似乎看到了當時農民們扶犁播種的美好情景，以及獲得豐收後的歡樂場面，這是多麼富有詩情畫意啊！
神農“教人日中爲市，交易而退，各得其所。”（《史記。補三皇本紀》）
這是史書上最早有關在城內設立集市的記載。神農命人在城中設立集市，讓人們把自家用不完的商品拿到集市上交換別的商品，以物易物，互通有無，這便是中國原始商業的開端。
神農還採納了中原伏羲氏對婚姻制度進行改革的做法，規定本部落男子可以迎娶異部落女子，本部落女子也可以嫁給異部落的男子。家庭以男人爲主體，男主外，女主內，男女地位平等。這一男婚女嫁的新制度打破了數千年走婚的格局，男人的地位逐漸提高，女人的地位逐漸下降，社會制度開始由母系氏族制向父系氏族制轉化。
神農倡節儉，不奢華，所居宮室是極爲普通的草房。他和普通百姓一樣，平生只娶了聽談一位妻子。他稱帝后依然和從前一樣，繼續深入研究醫藥，治病救人。
神農三十三年（戊辰，前4733）夏天，他再次前往秦嶺登天台山採藥，因誤食了含有劇毒的草藥火焰子（俗稱斷腸草），救治無效，不幸身亡。因天氣炎熱，遺體無法返回帝都，隨行人員只好將他的遺體就地安葬了。
神農三十歲即帝位，在位執政虛記三十四年，（王大有《三皇五帝時代》），卒於神農三十三年（戊辰，前4733），終年六十三歲。
神農死後，遺體葬在秦嶺蓮花臺（今陝西寶雞市常羊山），帝號神農，尊號炎帝。
……………………………………………………………………………………………………………
神
農在位年表（供參考）
公元紀年（干支）……在位時間……大事記
前4765（丙申）…………元年……
前4764（丁酉）…………二年……
前4763（戊戌）…………三年……
前4762（己亥）…………四年……
前4761（庚子）…………五年……
前4760（辛丑）…………六年……
前4759（壬寅）…………七年……
前4758（癸卯）…………八年……
前4757（甲辰）…………九年……
前4756（乙巳）…………十年……
前4755（丙午）…………十一年……
前4754（丁未）…………十二年……
前4753（戊申）…………十三年……
前4752（己酉）…………十四年……
前4751（庚戌）…………十五年……
前4750（辛亥）…………十六年……
前4749（壬子）…………十七年……
前4748（癸丑）…………十八年……
前4747（甲寅）…………十九年……
前4746（乙卯）…………二十年……
前4745（丙辰）…………二十一年……
前4744（丁巳）…………二十二年……
前4743（戊午）…………二十三年……
前4742（己未）…………二十四年……
前4741（庚申）…………二十五年……
前4740（辛酉）…………二十六年……
前4739（壬戌）…………二十七年……
前4738（癸亥）…………二十八年……
前4737（甲子）…………二十九年……
前4736（乙丑）…………三十年……
前4735（丙寅）…………三十一年……
前4734（丁卯）…………三十二年……
前4733（戊辰）…………三十三年……
…………………………………………………………………………………………………
（本章完）