弗拉特斯一世將安息人的疆域拓展至亞歷山大之門以外，攻佔地理位置不明的阿帕梅亞雷吉安納。在弗拉特斯一世的繼承人米特里達梯一世的統治下，帕提亞帝國的疆域擴張至最大，卡圖贊將之與阿契美尼德王朝的居魯士二世作出比較。
狄奧多特二世逝世後，帕提亞帝國與大夏王國的關係轉差，米特里達梯一世攻佔了歐克拉提德斯一世統治的大夏王國轄下的兩個都區。米特里達梯一世將他的視線轉向塞琉古帝國，他在前148年或前147年入侵米底亞，並攻佔埃克巴坦那，這些地區已經因塞琉古帝國鎮壓總督提馬克斯的叛亂而變得不穩。帕提亞帝國接着征服了美索不達米亞的巴比倫尼亞，米特里達梯一世在前141年於美索不達米亞的塞琉西亞鑄造了一些硬幣，他又在這裡舉行了宣誓儀式，以示安息帝權的開始。當米特里達梯一世撤回到希爾卡尼亞的時候，他的軍隊已經征服了埃利邁利王國和查拉塞尼王國，並攻佔了蘇薩。在這個時候，安息人已將他們的疆域向東擴展至南亞次大陸西北部。
赫卡通皮洛斯是帕提亞帝國第一個首都，但是米特里達梯一世在塞琉西亞、埃克巴坦那、泰西封及新建立的城市密特拉達特克爾特都建立了皇宮，帕提亞帝國曆代皇帝的陵墓也在這裡建造。埃克巴坦那是帕提亞帝國皇室的主要避暑山莊，而泰西封在直到戈塔爾澤斯一世當政時期才成爲帝國的官方首都。據布羅修斯所述，泰西封是帕提亞帝國舉行加冕典禮的地方。
前142年，塞琉古帝國將軍狄奧多特·特里豐發動叛亂，使塞琉古人不能立刻對帕提亞帝國採取報復性的軍事行動。到前140年，塞琉古帝國皇帝德米特里二世對安息人控制的美索不達米亞地區發動反侵略，塞琉古帝國在初期取得了一些成果，但最終被擊敗，德米特里二世被俘，並被押至希爾卡尼亞。德米特里二世在那裡獲得上賓招待，米特里達梯一世更將他的女兒羅多古娜許配給德米特里二世。在米特里達梯一世統治末年人口達到580萬人。
德米特里二世的兄弟安條克七世登基成爲塞琉古帝國皇帝，並迎娶了德米特里二世的妻子克婁巴特拉·西婭。安條克七世擊敗了狄奧多特·特里豐，又在前130年發兵進攻由帕提亞帝國皇帝弗拉特斯二世（控制的美索不達米亞。帕提亞帝國安插在巴比倫尼亞的統治者在一次民變當中被殺，接着帕提亞帝國將領因達迪斯在大扎卜河沿岸被擊敗，使安條克七世得以征服巴比倫尼亞和攻佔蘇薩，他在蘇薩鑄造了一些硬幣。塞琉古帝國的軍隊進一步逼近米底亞，逼使安息人求和，安條克七世要求帕提亞帝國放棄其領土的控制權或者進獻大量錢財並釋放德米特里二世，否則拒絕和談。
帕提亞帝國釋放了德米特里二世，並將他護送到敘利亞，但沒有答應塞琉古帝國的其他要求。安條克七世的軍隊耗盡了米底亞郊區的資源，激使當地人在前129年春季公然反抗安條克七世，安條克七世的軍隊試圖鎮壓叛亂，而帕提亞帝國則乘機肅清了該地區的敵軍，並殺死了安條克七世。帕提亞帝國將安條克七世屍首裝進了一個銀製的靈柩裡，並遣送到敘利亞，安條克七世的兒子塞琉古成爲了帕提亞帝國的親王，而安條克七世的一名女兒則被納入弗拉特斯二世的後宮裡。
安息人收復了西面的失地，東面卻有一支部族崛起。居於現今中國西北地區甘肅省的月氏被遊牧民族組成的匈奴逐出，月氏只得向西遷移到伊犁河谷，後再次受到烏孫人驅逐，只得南下巴克特里亞，取代了當地的塞克人，塞克人被迫往西遷移，入侵了帕提亞帝國東北邊疆地區，使米特里達梯一世在征服了美索不達米亞後回師希爾卡尼亞。
一些塞克人被徵召入伍，加入弗拉特斯二世的軍隊對抗安條克七世，但是部隊卻趕不上加入戰爭，弗拉特斯二世於是拒向這些塞克人發放軍資，導致塞克人叛變，弗拉特斯二世試圖以歸順帕提亞帝國的塞琉古人平定叛亂，但這些塞琉古人卻倒戈投向塞克人。弗拉特斯二世率軍親征時陣亡，他被吐火羅人所殺，後來米特里達梯二世將被塞克人侵佔的土地收復。
塞琉古帝國棄守美索不達米亞，帕提亞帝國命令駐守在巴比倫尼亞的希墨羅斯進攻由許斯鮑希尼斯統治的查拉塞尼王國，希墨羅斯戰敗，巴比倫尼亞在前127年反遭許斯鮑希尼斯入侵，塞琉西亞被攻陷。前122年，米特里達梯二世迫使許斯鮑希尼斯撤退巴比倫尼亞，查拉塞尼王國成爲帕提亞帝國的附庸國。前113年，米特里達梯二世進一步向西擴張，攻佔杜拉～歐羅普斯，並捲入了與亞美尼亞王國的戰爭。米特里達梯二世的軍隊在前97年擊敗亞美尼亞王國，廢黜了亞美尼亞王國國王阿爾塔瓦斯德斯一世，並將他的兒子提格蘭作爲人質帶走，他在後來成爲提格蘭二世。
控制當今阿富汗、巴基斯坦及印度次大陸西北部的印度—帕提亞王國在前1世紀與帕提亞帝國建立同盟關係。比瓦爾認爲這兩個國家在政治上互相視爲平等。希臘哲學家阿波羅尼厄斯在42年拜訪帕提亞帝國的瓦爾達內斯一世，瓦爾達內斯一世派出車隊護送他到印度—帕提亞王國。阿波羅尼厄斯抵達印度—帕提亞王國首都塔克西拉，車隊領袖將瓦爾達內斯一世可能以安息語所寫的信函內容傳達給印度的官員，阿波羅尼厄斯得以獲上賓招待。
繼我國漢武帝在前138年～前129年派遣張騫出使中亞後，漢朝再在前121年遣使張騫拜訪米特里達梯二世。漢朝使者與帕提亞帝國通過中亞的絲綢之路建立了正式的貿易關係，但兩者沒有訂立軍事同盟對抗匈奴帝國。帕提亞帝國向進行絲綢貿易的過境歐亞商旅抽稅而致富，絲綢是羅馬人入口的商品當中最昂貴的產品。從我國入口的珍珠也是高價的商品，我國人則購買帕提亞帝國的香料、香水及水果。帕提亞帝國以奇特的動物當作禮物送給漢朝宮廷，帕科羅斯二世在87年將獅子和瞪羚送給漢章帝。除了絲綢之外，羅馬商人購買印度的鐵、香料及皮毛，穿越帕提亞帝國的商旅將西亞及羅馬的貴重玻璃器皿帶到我國。
爲公元前53年羅馬共和國和安息帝國在卡萊附近進行的一場重要戰役世界軍事史上著名戰例。由羅馬統帥克拉蘇對陣安息帝國名將蘇萊那。最終，安息軍幾乎全殲羅馬軍。克拉蘇被俘殺，羅馬軍團的鷹旗被奪，是羅馬帝國最羞辱的戰鬥之一。這一戰被視爲東西方軍事體系的一次對抗。
前54年，即愷撒進攻不列顛的前一年，羅馬執政官克拉蘇率兵四萬入侵波斯安息帝國。是時克拉蘇已年過六十，正處於其一生事業的巔峰。他是羅馬三巨頭之一，也是羅馬最富有的人。雖然擁有無與倫比的權力，金錢，美女和豪宅，克拉蘇仍不能滿足。故老相傳，波斯帝國富甲天下，皇宮中藏金不計其數，克拉蘇對此早已垂涎欲滴。況且征服波斯還可以爲他帶來超越愷撒的顯赫戰功和無盡榮耀。他並不太在意羅馬元老院拒絕批准對波斯開戰。因爲在他心目中，波斯只不過是又一個即將被征服的蠻族而已，這場戰爭幾個月就能結束。他已經在考慮如何安排得勝回朝的慶典活動了。
安息帝國的確不同於當年的波斯帝國。亞歷山大所打敗的波斯是農耕民族的古文明，那時的波斯軍隊除了幾件新奇的兵器，如戰象和戰車外，基本的戰術戰略和希臘軍隊並沒有多少分別。高加米拉戰役是一場歐陸風格的會戰，雙方都以排列整齊的方陣迎敵。誠然，羅馬軍隊代表了那個時代西方重步兵陣戰的最高水平。在西方，任何民族和羅馬軍隊打堂堂之陣的會戰，都不會有太大勝算。然而，將波斯帝國取而代之的安息人，卻是地地道道的東方民族。他們會向羅馬人展示一整套後者從所未聞的戰術理念，而克拉蘇則將爲他的貪婪和無知付出生命的代價，他的全部七個羅馬軍團也都不得不成爲他的陪葬。
安息人原本是居住在裡海東岸的遊牧民族，可能因爲受到異族的擠壓而南遷至帕米爾高原。安息人沒有文字，語言則屬於印歐波斯語族。在古波斯帝國興盛時期，他們是帝國的藩邦，一直爲帝國軍隊提供優秀的弓箭手。亞歷山大攻滅波斯帝國後，帕米爾高原出現權力真空，安息人在這一時期迅速發展壯大。前250年，安息部落首領阿薩斯脫離條支人的控制，建立了安息帝國。此後的二百年中，條支人不斷衰落，安息帝國得以向西面擴張，並且佔據了兩河流域的巴比倫和塞琉西亞等大城。此時的安息和積極東擴的羅馬共和國發生了碰撞。
安息人是馬背上的民族，他們培育出了非常優秀的馬種。安息馬不如歐洲馬高大，然而強健有力，速度快，耐力好。安息的戰馬自幼便接受小步快跑的訓練，跑起來又快又穩。另一方面，安息人的弓箭和歐洲軍隊常用的弓箭也有不同。歐洲人的弓是以一根直木棍製成，取材通常選用彈性良好的紫杉木或柳木。歐洲弓在不用時一般不上弦，以防止材料過度疲勞。東方民族使用的弓則是組合反曲弓。弓的材質包括榆木，牛角和牛筋等，以魚膠緊密粘合，製成的弓是彎的，從弓背到兩端弧度漸緩，最後再將弓反向彎曲安上弓弦，是爲反曲弓。反曲弓的形狀和歐洲弓截然不同。
歐洲弓呈一個完整的弧形，而反曲弓則有兩個弧形，在中央握把處內凹，整個弓的形狀宛如駱駝背部的雙峰。這類弓異常強勁，射程可達三百米，在五十米的距離內能穿鱗甲。相較之下，歐洲軍隊使用的弓箭無論在射程還是穿透力上都望塵莫及。是以包括安息人在內的大多數東方民族都非常擅長騎射，即便是在快速退卻時依然可以在馬上回身射箭，其準確程度絲毫不受影響。安息軍隊的兵種和戰術都建立在弓馬嫺熟的基礎之上。安息軍隊爲純騎兵，且以輕騎兵爲主。輕騎兵的主要武器是弓箭，其次是一柄長刀。他們只著輕便的革胄，以保證高度的機動性。輕騎兵通常採用游擊戰術，不會與敵人短兵相接，而是保持一定距離，以密集的箭雨削弱敵人的戰鬥力。除輕騎兵外，安息人和其他很多東方民族一樣，還擁有一種鐵甲騎兵。
安息鐵甲騎兵全身披甲，其中頭盔和胸甲爲整塊精鋼打造，其餘部位爲鱗甲或鎖甲，騎兵的臉部遮蓋有一個造型兇惡的金屬面具，坐騎的鎧甲多爲青銅質地的鱗甲，覆蓋全身，長及馬膝。不過，由於身披重甲，在沙漠地帶烈日的烘烤之下不得不忍受可怕的高溫。安息鐵甲騎兵的主要武器是一支長約3.5米的長矛，輔以長劍，鐵錘或狼牙棒等。這些鐵甲騎兵並不打頭陣，而是待敵人被己方輕騎兵的箭雨大大削弱之後，趁其隊形散亂時，排成密集陣形自正面衝擊敵陣。雖然安息鐵甲騎兵的衝擊速度並不是很快，但卻威力驚人，可謂是當者披靡。