再沒有比朱紈更合適的人選了，嘉靖皇帝御筆硃批：“今特命爾前去巡撫浙江，兼管福建福、興、建寧、漳、泉等處海道提督軍務，在杭州省城住札”，以“調度官員，實時剿捕防禦”。朱紈臨危受命，他將以自己全部的智謀與力量來報答嘉靖皇帝對他的知遇之恩。
初到閩浙，朱紈很快就發現，所謂的“倭寇”其實並非明朝初年那樣的日本海盜。除極少數被僱來武裝押運的日本浪人外，絕大多數都是閩浙沿海靠海外貿易求生的中國人。因爲承平日久，生齒日繁，閩浙沿海的人口壓力十分顯著。而宋元以來數百年的海上貿易已經成爲東南沿海居民最重要的求生之路。即使在嚴禁海外貿易的明朝，這種生活方式也沒有改變。只要海禁稍有鬆懈，走私貿易就會蓬勃發展，以至於閩浙沿海幾乎家家戶戶都涉足走私貿易，從而也或直接或間接的與“倭寇”有關。
但對於走私貿易的歷史和原因，朱紈沒有絲毫興趣。他只關心如何才能徹底剷除“倭寇”。在他看來，當地百姓與“倭寇”的密切聯繫正是“倭寇”屢禁不絕的根本原因。他在《甓餘雜集》中點名批評林希元等地方官紳，“不惜名檢，招亡納叛，廣佈爪牙，武斷鄉曲，把持官府。下海通番之人，借其貲本、藉其人船，動稱某府出入無忌，船貨回還，先除原借，本利相對，其餘贓物平分”。
確如其言，以林希元爲代表的閩浙官紳確實與走私集團有着千絲萬縷的關係。但他們並不是朱紈所說的“武斷鄉曲，把持官府”的土豪劣紳。據《明史》記載，比朱紈年長十一歲的林希元，早其四年考中進士，曾經官至南京大理寺正卿。嘉靖二十年(1542年)被黜歸籍，回鄉精研理學。雖然仕途坎坷，但其著述宏富，被譽爲明朝“理學名臣”。
與朱紈只管埋頭做官不同，林希元十分關注國計民生。他自幼生長在福建海濱，對家鄉百姓泛海求生的艱辛深有體會，因而對求食海上的走私貿易有着深切的理解與同情。在他看來，保護和資助當地百姓下海通番，甚至從中獲利雖不合於天朝法度，但絕不是什麼傷天害理的事情。
但在朱紈眼裡，凡是違背朝廷法度的事情都是作奸犯科，必須加以革除。既然朝廷明令禁止沿海百姓私自泛海通番，就必須徹底禁絕。而這項政策是否合理，執行之後會不會斷了數百萬百姓的生計，則不在其考慮之中。
於是，堅決執行海禁政策的朱紈與主張通海的林希元及閩浙百姓形成了尖銳的矛盾。朱紈很清楚，如果沒有嘉靖皇帝的鼎力支持，自己的任何行動都不免於失敗。於是，他特地向朝廷申請，賦予他“從宜處之”的特權。得到了嘉靖皇帝的有力支持，朱紈開始了雷厲風行的治倭行動。
雙嶼，位於浙江之外海，懸居海洋之中，“去城(舟山)東南百里，南洋之表，爲倭夷貢寇必由之路”，扼南北航線和中日航線之要衝，“乃海洋天險”。明初，雙嶼被列爲“國家驅遣棄地”，島民全部內遷，無人居住，遂成爲走私貿易船泊聚的理想場所。每當海禁嚴厲時，浙江本地的走私商人往往引誘外國商船到此貿易，而那些原來在廣州貿易的外商，因“欲避抽稅，省陸運”，亦紛紛由他們導引改泊雙嶼，每歲夏季而來，望冬而去。
雙嶼最初不過是中外私商的一個季節性貿易場所。直到嘉靖十七年(1538年)，大海商金子老據此爲營，招來李光頭、許棟、汪直等人共同營建，相繼引來日本私商和葡萄牙商人，這裡才逐步發展成爲東亞海域最大的海上貿易中心，同時也是中外私商和海寇最大的據點。
1511年，葡萄牙人攻佔馬六甲，從此闖入了東亞海域。他們佔據雙嶼之初，主要從事在中國沿海的走私貿易。1542年左右，葡萄牙人“發現”了日本，又開闢了對日直接貿易。然而，在臺風季節，他們笨拙的帆船在中國海航行的危險迫使他們致力於獲得一個處於滿剌加與長崎之間的庇護港口。此外，還需要一個安全的基地，以獲得充足的中國生絲的供應。而雙嶼正是這樣的一個安全基地。
當時葡萄牙人在雙嶼的貿易活動主要是從事日本、閩浙和滿剌加之間的三角貿易。他們與中日私商合夥，從滿剌加等地販來胡椒、香料等東南亞商品，在雙嶼與當地商人交換絲綢、棉布，然後運往日本出售，換回白銀，再用以購買下一趟航行的船貨。在葡萄牙人和中國私商的苦心經營下，雙嶼港的國際貿易蒸蒸日上，盛極一時。
然而，臥榻之側豈容他人鼾睡。明朝始終堅守的朝貢貿易體系，已經受到了走私貿易的強烈衝擊。如果任由其發展，不僅將導致明王朝喪失東亞海上貿易的主導權，而且勢必導致明王朝苦心經營的整個朝貢貿易體制解體，而這更是明王朝統治者所不能容忍的。攻佔雙嶼自然也成了嘉靖皇帝與朱紈平定倭亂的關鍵戰役。
1547年，朱紈派遣副使柯喬、都指揮黎秀等分駐漳、泉、福寧諸地，阻遏雙嶼港灣的私商船隻。次年四月，奉命進剿雙嶼的福建都司都指揮盧鏜率福清兵追擊一艘倭寇大船，殺死2人，生擒日本倭夷稽天新\四郎，以及中國走私販林爛四等53人。
初戰告捷，朱紈又命盧鏜統各路兵直搗雙嶼，葡萄牙人和中日私商則堅壁不出，形成圍困局面。1548年4月，雙嶼商船乘着風雨昏黑突圍出港。明軍一面佔領雙嶼，一面分兵追擊。此役共“俘斬溺死者數百人，賊酋許六、姚大總與大窩主顧良玉、祝良貴、劉奇十四等皆就擒。鏜入港，毀賊所建天妃宮及營房、戰艦，賊巢自此蕩平”(《籌海重編》卷五《浙江倭變紀》)。鑑於雙嶼孤懸於大洋之中，難以戍守，而明軍主力“福兵俱不願留”，朱紈便下令以木石築塞通往雙嶼港的南北各水口，使所有船隻無法進入內港，從此葡萄牙人和中外私商苦心經營多年的國際貿易大港遂成廢墟。
明軍攻佔雙嶼，葡萄牙人和中外私商失去巢穴，餘黨部分逃往福建之浯嶼。而大部分仍留滯浙江沿海，“分泊南麂、礁門、青山、下八諸島”，或出沒於福建北部海域，繼續與明軍周旋。朱紈指揮明軍繼續掃蕩殘敵，經過大小數十戰，到同年12月，纔將葡萄牙人和中私商海盜船趕出浙江海域。朱紈上奏朝廷：“臺溫海島巢穴俱已蕩平，凡可棲隱去處遍哨，無警收兵。”他也因此受到了嘉靖皇帝的讚許。
雙嶼戰後，葡萄牙人移師福建沿海，與當地的葡萄牙人和中外私商匯合，佔據廈門附近的浯嶼築成新巢。而明軍在朱紈指揮下乘勝追擊，包圍了浯嶼。
1549年初，恃險困守了3個月的葡萄牙人及其同夥不得不放棄浯嶼，於正月二十五日“陸續開洋”。部分葡萄牙商人爲討回商欠重返福建沿海，結果在走馬溪附近的靈宮澳下灣中了明軍的埋伏。此役明軍共殲敵239人，生擒葡萄牙人16名，中國海盜首領李光頭及屬下120人，朱紈在報捷奏摺中寫下了“全閩海防，千里肅清”八字，宣告福建抗倭鬥爭已經取得勝利。
在嘉靖倭患中，汪直集團曾一度協助明朝政府剿滅四處劫掠的海盜，希望籍此換取明朝准許自由貿易的要求。結果，明朝政府一直利用他，許諾開放海禁的事始終不踐行，象無賴一樣失信於民，國家信用盡喪。
與此相反，失去雙嶼、浯嶼之後的葡萄牙人得到的是本國政府始終如一的支持。1553年，他們通過欺騙手段取得在澳門的居住權，重新建立起新的貿易網絡，並一度壟斷整個亞洲地區的海洋貿易。
江南“倭患”事態的發展並不像朱紈想象的那麼順利。
漳州百姓幾乎家家都參與走私活動，走馬溪一戰立即引發了他們的恐慌心理。每天都有數以萬計的漳州人前來圍觀被俘的走私販。百姓聽到官軍的捷報，不僅無人奔走慶賀，反而指責官軍攻擊民船，擅自殺人。朱紈在軍事上的勝利並不能根本阻遏漳州百姓泛海通番的舊習，於是，再度利用嘉靖皇帝授予其“從宜處之”的特權，未等審問明細即下令將賊首李光頭等96人斬首示衆。
然而，朱紈的斬殺俘虜、草菅人命的行爲非但沒有震懾漳州百姓，反而引起朝野一片譁然。英國漢學家博克舍在《十六世紀中國南部行記》中寫道：“百姓們都譴責他們濫殺和酷刑，因爲在中國如無皇帝批准而殺人，是一件不尋常的事”。朝中衆多官僚，尤其是閩浙籍官員也極爲不滿。
兵部侍郎詹榮、巡按福建御史陳九德、兵部尚書翁萬建等人相繼上奏彈劾朱紈，罪名就是“擅殺”。對於衆人的指責，朱紈上章辯解：“臣看得閩中衣食父母盡在此中，一時奸宄切齒，稍遲必貽後悔。漳州反獄入海，寧波教夷作亂，俱有明鑑。兵機所繫，間不容髮，先人奪人，事當早計，一面差官齎捧欽給旗牌馳赴軍前行事，一面具本於本年三月十八日題請。”
事實上，朱紈的辯解根本經不起推敲。從時間上看，走馬溪之戰發生在正月二十日，而朱紈直至殺了李光頭等96人之後，纔在三月十八日向朝廷六報閩海捷音，說“生擒佛誣衊郎機國王三名”等，其中必有不可告人之隱情。
事實果真如此。葡萄牙人克路士記錄了一段驚人的秘密：走馬溪之戰後，盧鏜“拼命勸誘4名看來比中國人神氣的葡萄牙人承認他們是馬六甲王。他終於勸服了他們，因爲他答應待他們比中國人好，同時又以利誘。他在奪獲的衣物中找到一件袍和一頂帽，就問一些和葡人同時被俘的中國人那是什麼服飾，他們讓他相信那是馬六甲王的衣物，所以他馬上命令照樣再做三件袍和三頂帽，這樣他把他們四個人都打扮成一個模樣，使他的欺詐變真，使他的勝利更加輝煌。”不僅如此，盧鏜還企圖私吞船上的貨物。“爲了更安全做到這一點，不被人一眼識破騙局，他對那些和葡人同時被俘的中國人施行大處決，殺掉其中一些，還決定要殺餘下的”，“他奉命動向去見海道(實際上是朱紈)；他命令準備四乘轎子給那四個叫做叛王的人坐，體面地送他們去。其餘葡人則坐囚籠，頭露出，脖子用木板夾\緊，使他們不能把頭縮進去，受傷的人亦如此，沿途暴露在陽光和露天裡”。朱紈發現了盧鏜的陰謀後，非但沒有將其問罪，反而與之共同編織謊言。“他們一致同意，爲保守秘密，盧鏜應繼續幹他開始乾的事，也就是殺掉在那裡被俘的所有中國人。他們即刻命令執行，因此共殺了九十多名中國人，其中有幾名小孩。他們仍留下三、四名青年和一個男人，通過這些人，他們可以向皇帝證明他們所冀圖的，那就是指葡人爲盜，隱瞞了他們奪取的貨物，也通過他們證實那四人是馬六甲王。”
嘉靖皇帝指派杜汝楨、陳宗夔詳細勘查後得知：所謂葡萄牙人其實是滿剌加國(即馬六甲)商人，每年私招沿海無賴之徒，往來海中販賣外國貨物，未嘗有僭號流劫之事。克路士報道的主要情節與杜汝楨的報告基本一致，朱紈擅殺之罪證據確鑿，閩浙官僚們對朱紈的彈劾也的確不是羅織罪名。
要求朱紈停職檢查的消息傳到杭州，朱紈義憤填膺地坑訴道：“倭夷易除，家賊難防！我爲人既剛且直，決不與奸佞對簿公堂！我是死定了！即使皇上不要我死，福建、浙江參與海上走私的人也必將至我於死地。橫豎是死，我寧可自己了斷，也不願死在他人手裡。”臨死前，朱紈給自己寫好了墓誌，還作了一首絕命詞，然後服毒自盡。
根據杜汝楨的報告，嘉靖皇帝對朱紈案裁定如下：朱紈身負大罪，反上疏告捷。而盧鏜、柯喬與朱紈相佐，應以首犯論處，其他官員如通判翁燦；拒捕頑抗的葡萄牙人方叔擺等4人當處死，其餘佛南波二者等51名當安置；現存通番奸徒當如律發配發遣。
朱紈平寇以後，閩浙沿海的百姓並沒有過上安寧富足的好日子。恰恰相反，因爲走私貿易不暢，他們的生計反而更加困難。《明史》記載：“閩人資衣食於海，驟失重利，雖士大夫家亦不便也。”而朱紈搗毀雙嶼港後，舟山的走私海商分裂成主張通商的互市派與鋌而走險的寇掠派。互市派的汪直集團稍後逃至日本平戶後，四年不再回國；而寇掠派的林碧川、蕭顯、徐海等集團則據舟山羣島爲寇據地，四出流劫，終於蔓延成一場曠日持久的嘉靖倭患。
在嘉靖倭患中，汪直海商集團一直爭取說服明朝政府開放海禁，與東洋、西洋諸國互市，准許自由貿易。但明朝政府假意答應汪直要求，笑裡藏刀，用盡陰謀詭計，把汪直玩弄於股掌之間。與此相反，失去雙嶼、浯嶼之後的葡萄牙人得到的是本國政府始終如一的支持。1553年，他們通過欺騙手段取得在澳門的居住權，重新建立起新的貿易網絡，並一度壟斷整個亞洲地區的海洋貿易。明朝政府對自己人窮兇極惡，對外夷寬宏大量。這種“寧與外夷，不與家奴”的窩裡鬥作風一直延續下來，至今猶有餘波。
1567年，堅守海禁制度的嘉靖皇帝壽終正寢。新即位的隆慶皇帝立即批准漳州月港開放海禁，准許中國商民出海貿易。鐵幕低垂的大明海疆終於從內部撕開了一道小小的裂縫，依稀透進來一線黎明的曙光。