袁世凱稱帝過程中，曾追隨他多年的兩位老友嚴修和張一麐卻對復辟帝制明確表示反對，他們一再勸阻袁世凱不要走上這條絕路，但袁世凱終究未曾醒悟。
開弓沒有回頭箭，世界上終究沒有後悔藥可吃，在後來取消帝制的當天晚上，袁世凱把張一麐找來談話，極其悔恨地說：“我當時沒有聽你和範孫(嚴修的字)的話，現在想來真是又悔又愧啊！範孫跟隨我多年，從來沒有跟我提起過什麼官階升遷；你在我的幕府中也有十幾年了，也是從來沒有提過什麼個人要求。可見那些淡泊名利、榮華富貴、功名利祿的人是多麼的可貴，這纔是真正的國士啊！那些曾經推戴我的人，難道他們真的是爲國爲民嗎？他們今天推戴我爲皇帝，明天就可能反對帝制，這種人真是比比皆是哪！總之，我辦事情的時候多，讀書的時候少，這也是咎由自取，怪不得別人。”
最後，袁世凱沉痛地說：“只是誤我事小，誤國事大，當國者不能不引以爲戒啊！”
到最後，袁世凱的身體也頂不住了，稱王稱帝非但沒有幫助他破除家族魔咒，反而加速了他的死亡。在1916年的元宵節，正當全家人圍在一起吃元宵的時候，六、八、九三個姨太太爲了“妃”、“嬪”的名分又在袁世凱的面前大聲爭吵了起來。袁世凱見後長嘆了一口氣，說：“你們不要再鬧了！你們都要回彰德去，等着送我的靈柩一塊兒回去吧！”說完，袁世凱便起身回辦公室了。
這在以前是不可思議的事，一生要強的老袁，怎麼也會說出這樣的喪氣話？
從沒有誰敢在老袁面前這樣放肆，就是姨太太們也不敢，什麼時候起，這家的傳統被顛覆了？難道真的是英雄遲暮嗎？
他善於處理各種疑難雜症的大腦已經無法應付得了家務事，他的精力也大不如前，再也不像當初《紐約時報》所說的“簡直就是健康和精壯的化身”、“雖然一天工作十多個小時，從來不見倦容。他處事果斷，能敏銳地發現局勢的要害，迅速做出重大決策”了。
當時護國戰爭已經爆發，袁世凱整日憂心忡忡，精神不振，再被家裡這麼一鬧後，袁世凱從那天開始便飯量減少，慢慢身體就急轉直下了。在各方要求總統退位的聲浪中，袁世凱方寸已亂。
在奉天將軍張作霖的“推薦”下，54旅旅長孫烈臣繼任二十七師師長。在此時候，能夠依靠的軍隊非張作霖莫屬，自然有求必應。然而張作霖開始大力進行軍事訓練時，渾不見答應袁世凱出兵的動作。最後一根救命稻草也不靈轉了，袁世凱見大勢已去，於5月下旬憂憤成疾。
打擊接踊而至。“北洋三傑”之一的馮國璋在年前拒絕了參謀總長的任命，不得已同意他“遙領”於南京。等到雲南獨|立，組織護國軍，討伐袁世凱。馮國璋鑑於全國討袁運動興起.也就不再裝病了。1916年3月9日致電袁世凱銷假視事，從此放開膽量，公開反對帝制，遂成爲“北洋派中反對洪憲皇帝之第一中心人物”。
馮國璋一面向袁世凱迭電密陳請“勿輕開戰禍”，一面通過樑啓超、胡鄂公等人與西南滇桂軍閥唐繼堯、陸榮廷信使往來，以促使西南獨|立和陸榮廷攻擊廣州，逐驅袁世凱死黨龍濟光;同時，又勸說四川的北洋軍與護國軍停戰，並且指使四川、湖南將軍陳宦、湯薌銘通電拒絕袁世凱的命令。當袁世凱派曹錕率北洋軍入川與護國軍接火之日，梁啓超派人赴南京，請馮國璋協助蔡鍔反對帝制維護共和。馮國璋對來使說：“我是他(指袁世凱)一手提拔起來而又比較親信的人，我的電報對他是個重大打擊。我們之間，不可諱言是有知遇之感的。論私交我應該擁護他的，論爲國家打算，又萬不能這樣做，做了也未必對他有好處，一旦國人羣起而攻之，受禍更烈。所以，我剛纔考慮的結果，決計發電勸袁退位。”於是，馮叫秘書擬好兩電，一電致袁世凱，勸其退位;一電分致鄂贛與西南各省，表示他反對洪憲帝制的態度。
不僅如此，馮還主動聯絡江西李純、浙江朱瑞、湖南湯薌銘、山東靳雲鵬等將軍聯名發出密電向各省將軍徵求收拾時局的意見，時稱“五將軍密電”。其電文內容，要求南方者取消獨|立、退出戰區、及保護戰地人民。要求北方取消帝制、懲辦帝制罪魁、請元首自行辭職以覘全國人民之意思。可見“五將軍密電”是馮國璋企圖以“中立”省將軍首領的名義，召喚非獨|立各省區，形成第三種力量，以圖聯合護國軍，打倒袁世凱的一種計謀。
3月19日，當直隸省巡按使朱家寶將“五將軍密電”呈送袁世凱過目時，袁氣急之下，幾乎暈倒，一手培植並賴以發家的北洋系居然也要算計自己了。此情此景，與當年段祺瑞領銜發出逼宮通電何其相似，不同的只是相逼之人和被逼之人不同而已。袁世凱實在難以接受這一現實，他對坐在身邊的人說：“我昨天晚上夢見一顆巨星落地，這是我生平第二次做這樣的夢了。第一次做夢後，未滿一個月，‘文忠公’（李鴻章的諡號）去世，這次大約輪到我了。”
帝制派見此電，亦個個瞠目無詞，足見“五將軍密電”對袁氏帝制的打擊程度。袁世凱鑑於全國人民反對帝制鬥爭正方興未艾，內部已處四分五裂、衆叛親離之勢，深知已臨滅頂之災，但爲了仍然保住權力，企圖繼續盤踞大總統職位，便於3月22日宣佈取消帝制。
退位心有不甘，接着開戰又有所不能，弄到最後，心力憔悴，他的身體也垮了。到了1916年5月的最後幾天，袁世凱已經不能辦公；
袁世凱在清末的時候得過軟足病，這也是當時攝政王載灃將他開缺的由頭。辛亥革命爆發後，袁世凱復出，在入宮的時候還需要僕役攙扶。這一次，袁世凱得的病是膀胱結石導致尿毒感染全身，原本這個病是不會導致生命危險的，但袁世凱爲人比較固執，一直不肯看西醫、不肯動手術(大概也是因爲發病的位置特殊，羞於啓齒)，加上帝制後的種種不順，急火攻心，更是加重了他的病情。