1937年8月18日，陳誠奉蔣介石電召抵達南京，策定抗戰計劃與戰鬥序列。第二天，與熊天翼赴滬視察，於20日返回南京。蔣當即發佈陳誠爲第三戰區前敵總指揮，兼第十五集團軍總司令，並增調部隊赴滬參戰。
8月22日晚，日軍以大將鬆井石根爲司令官，率第三、十一師團等部，在吳淞、川沙強行登陸。陳誠率第十五集團軍進行阻擊。
他以八十七師之一部及教導總隊之一團、上海保安總團一部向張華浜登陸之敵攻擊，令在吳福線之第十一師及在楊行、寶山方面的第九十八師轉向獅子林、川沙口方面之敵攻擊，用汽車輸送在崑山、吳縣附近集結的第六十七師向羅店挺進，並急調正向常熟、福山前進之第十四師，向太倉、羅店方面前進，以求會殲登陸之敵。
但各部趕到戰場時，日軍主力已登陸成功。看到敵軍增援不絕，未能將敵壓迫在江中而殲滅，已失去戰役初期的主動權，便建議轉移陣地，逐次抵抗。9月17日，中國軍隊即退守北站、江灣、廟行、羅店、瀏河口一線，轉入防守。
1937年9月21日，中央軍委會調整第三戰區作戰部隊。陳誠率第十五、第十九兩集團軍組成左翼作戰軍。第二天，日軍爲確保其側背安全，在戰車、火炮掩護下，向瀏羅公路猛撲。中國守軍奮力抵抗，死傷慘重。
1937年10月11日，日軍向蘊藻濱中央作戰軍發起攻擊，以控制大場、南翔，切斷閘北、江灣、廟行中央作戰軍歸路。這時，中國軍隊的第五軍，及第一七一師、一七三師、一七四師和一七六師，正陸續向上海輸送。
於是，陳誠對這次作戰提出了三個意見：第一是以第五路軍由蘊藻濱北岸，同時以兩個師由蘊藻濱南岸，各以一部由南岸及羅嘉公路以北取攻勢，對敵實行殲滅戰。
第二是以第五路軍據守蘊藻濱南岸，以第十六軍和第六十六軍之一部，再另抽調幾個師，由蘊藻濱北岸突擊，將渡過蘊藻濱南岸之敵包圍殲滅。
第三是暫取守勢，待第五路軍集中後，再相機出擊。經統帥部決定採用第三條。但因情況所迫，乃決定乘敵攻擊疲憊之機，突予猛擊，以求擊破渡過蘊藻濱南岸之敵。
1937年10月25日晚，開始總攻。經過三日激戰後失敗，撤至蘇州河南岸到小南翔一線。
1938年1月，南京**遷至武漢，湖北成爲四川大後方的門戶，陳誠任湖北省主席、武漢衛戍司令和第六戰區司令長官，負責武漢防務。在國共第二次合作的抗日統一戰線中，陳誠兼任武漢中央**革命軍事委員會政治部部長，當時周恩來爲副部長。
同時，陳誠還奉命兼任軍事委員會總政治部部長、湖北省主席、航空委員會委員、中央訓練委員會主任委員、三民主義青年團中央團部書記長、中央訓練團教育長等職。國民黨內部稱他是“蔣介石的替身”、“第二號人物”。
武漢淪陷後，陳誠將九戰區軍事交由薛嶽代理，自己赴渝請訓。他向蔣介石報告說：“以兼職過多，不僅招致物議，抑且有誤事公。請就可能，畀以專職，或可無大遺誤。”當即受蔣面諭：“以辦理政治部事宜爲主，鄂省主席則令嚴立三兼代。”但實際上，仍不時奉派赴湘、粵、桂等地指揮戰事。
1939年9月，日軍以贛北、鄂南兩路策應湘北主力軍，會攻長沙。陳誠奉命和白崇禧抵湘，協助薛嶽指揮作戰。出發前，他曾提出長沙“守”與“不守”兩條，奉批“不守”。
因此，一到達淥口，就將蔣介石的旨意轉告給薛嶽。薛嶽不以爲然，說：“長沙不守，軍人之職責何在?”雖一夜之間，九次電話命薛退出長沙，而薛嶽不聽。陳誠怕彼此爭論過久有礙戎機，在向薛嶽詢問部隊的情況後，乃一面與白崇禧商定，命薛嶽反攻；一面將薛之決心及當時情況報告蔣介石，取得了湘北抗戰的第一次勝利……
縱觀陳誠的這一段歷史，也是從基層士兵一層層打出來的將軍，既有勝利的輝煌，也有失敗的教訓，還有和紅軍作戰不光明的歷史。現在是國共合作時期，以前的事情不能再提它了，韓行要的是希望和陳誠合作，打好宜昌防禦戰。
經過警衛的層層盤查，韓行來到了陳誠的辦公室。陳誠現在的辦公室，就是白活水原來的辦公室。白活水的級別和陳誠的級別不知差了多少倍，當然白活水早早地騰出了辦公室，只有在旁邊倒茶上水的份了。
陳誠一聽說是南征軍的韓行來了，趕緊親自從辦公室裡迎了出來。見了韓行，也是微微地一楞：“中國有句話說是，自古英雄出少年，我就夠年青的了，想不到韓司令比我還要年輕。”
韓行見到陳誠的第一印象是，四十歲冒頭，個子不高，筆挺的一身戎裝，典型的南方臉型，有角有棱高顴骨，大眼睛濃眉毛，和李宗仁的模樣倒是有幾分相像。
在這個級別上，陳誠可以和韓行打趣，可韓行卻沒有和陳誠開玩笑的資歷。韓行只得向陳誠行了一個軍禮說：“報告陳總司令，南征軍韓行奉命向您報到。”
韓行說的奉命，也是對他客氣一下。
陳誠給韓行回了一個軍禮，也客氣地說：“哪裡呀，我可沒有本事指揮你呀！你們南征軍打得不錯呀，特別是現在，在最關鍵的地點，又是在最關鍵的時間到了宜昌，實在是我國民革命軍之大幸呀！”
陳誠說話，也是挺有學問的，他先是說沒有本事指揮南征軍，其實是說南征軍有獨立自主的作戰方式，他沒有權利干涉。二是誇獎了南征軍一下，也好爲下一步指揮南征軍而創造條件。
陳誠又問道：“你們南征軍現有多少部隊？”
韓行說：“我們現在也就是有三個團的兵力，相當於國軍的一個旅。”
陳誠閉了閉眼睛，微微地搖了搖頭，自言自語地說：“是少了點兒。”然後又說：“可是你們南征軍我早就聽說了，起得作用可不小，總是以少勝多，打得日軍潰不成軍。而且，你們的裝備也是一流的，空軍、炮兵、坦克部隊，樣樣俱全，而且就是步兵的話，我們的中央軍系列也不如。”
韓行有點兒警覺了，害怕下一步把自己套進去。也只好收住話頭說：“我們這點兒兵力和國軍的大部隊相比，實在是九牛比一毛，沒有什麼可比性。”
這個時候，一直在旁邊倒水的白活水說話了，他既是向陳誠誇獎韓行，也是賣弄自己的功勞，說：“韓司令一來，就積極地組織民衆，大力宣傳宜昌戰事，還組織了兩個民團，現在有一部分都發了槍，正在積極協助宜昌的防守。”
聽到了這話，陳誠十分的高興，點了點頭說：“好！好！又多了兩個團，現在是五個團的兵力防守宜昌，總比一座空城好多了。”
韓行聽他的意思，怎麼沒有提到國軍的一個字呀，趕緊問道：“不知陳總司令來，帶來了多少國軍的部隊？”
陳誠一時不說話了，好半天才說：“是這樣的，委員長已經命令第18軍，第2軍，第11軍等中央軍精銳立即趕赴宜昌增援，目前，他們已經在路上。”
韓行可不是這麼好糊弄的，急忙窮追下去：
“可是目前我們還沒有見到國軍大部隊的一兵一卒。日軍的部隊是轉眼就到，戰爭就在眼前。以前國軍的多少人能抗擊住日軍的一個聯隊，陳總司令不是不知道。現在是日軍的7萬大軍雲集，就憑我們三個雜牌團和二個剛剛拿起槍的老百姓，能不能抗擊住日軍訓練有素的7萬大軍，陳總司令不是算不出來吧！”
韓行將了陳誠一軍，陳誠不說話了。好半天，他才沉重地說：
“確實形勢嚴重啊，日軍轉眼就到，可是國軍大部隊一時半會兒還趕不到這裡。宜昌的形勢危如累卵，可是也得守啊！這樣吧，韓行將軍，你的責任大於天，我委任你爲宜昌城前敵總指揮，負責宜昌城的防禦戰略。”
韓行一聲冷笑，他真要是把這個前敵總指揮的擔子扔給自己，自己真就成了一個炮灰了，如果不給自己增加軍隊，光給這個空頭司令是沒有用處的。
韓行搖了搖頭說：“恕我冒昧，屬下實在是沒有能力承擔這個重任。就憑着這五個團，來抵禦日本人的7萬虎狼之師，能抵禦幾個小時，你陳總司令算也算到了。”
韓行越是推辭，陳誠卻非要把這個烏紗帽給韓行扣上不可。陳誠也知道，現在是用兵之時，宜昌城就是韓行掌握着三個團的南征軍，而且戰鬥力和裝備絕非一般國軍可比。真要是指望國軍撲上來再經略宜昌戰事，黃瓜菜也涼了。