桓氏勢力東山再起
謝安性情溫和，他執政以後，並沒有對桓氏勢力進行清洗，兩個家族之間雖然也有矛盾，但總體上能夠合作共事。等到謝氏勢力衰弱、朝廷混亂的時候，桓氏勢力便再度興起。這次桓氏勢力興起的代表人物，是桓溫的兒子桓玄。
《晉書》記載，桓玄，小名叫靈寶，是桓溫最小的兒子，而且是庶子。可是，桓溫偏偏特別喜歡他，臨終時讓他繼承了南郡公的爵位，當時桓玄只有五歲。桓溫的其他兒子非常生氣，企圖作亂，但被手握兵權的叔父桓衝挫敗。
桓玄七歲的時候，長得比同齡孩子高大許多，而且聰明過人。桓玄服喪期滿，桓衝也離任揚州刺史，府中文武臣僚都來告別。桓衝摸着桓玄的頭，指着臣僚們說：“這些人，都是你家的舊官屬啊。”桓玄看着他們，不禁流下淚來，然後掩面痛哭。衆人見他小小年紀，卻如此傷感動情，都感到詫異，覺得他與衆不同。
桓玄長大以後，相貌奇偉，神態爽朗，博通藝術，善寫文章，很有才華。桓玄對他的出身和才華頗爲自負，總認爲自己是英雄豪傑。然而，由於其父桓溫晚年有篡位跡象，朝廷懷有戒心，不敢重用他。桓玄到二十三歲的時候，才當了一個太子洗馬，幾年之後，又出任義興太守。義興就是現在江蘇的宜興。
桓玄認爲自己才能頗高，當個太守是大才小用了，感覺很不得志，曾經感嘆道：“父爲九州伯，兒爲五湖長”。於是，桓玄憤而棄官，回到他的封地南郡去了。
桓玄途中路過建康，按照禮節，去拜見執政的司馬道子。司馬道子設宴請他吃飯，在宴席上，司馬道子喝多了，嘴上沒有把門的，直愣愣地對他說：“你父親桓溫，晚年想做賊，你怎麼看？”桓玄一聽，嚇得跪倒在地，汗流浹背，場面十分尷尬。衆人趕緊打圓場，纔沒有讓宴會不歡而散。從此，桓玄對司馬道子懷恨在心。
桓玄到了南郡，住在江陵。江陵是南郡的治所，也是荊州的治所。桓溫、桓衝兄弟曾經治理荊州多年，很有勢力和威望，桓玄藉助這個優勢，招賢納士，培植勢力，專橫一方，連荊州刺史都怕他。
荊州是個戰略要地，司馬道子忌憚桓玄，不想讓他在荊州發展勢力，便下詔任命他爲廣州刺史。廣州地處偏遠，對建康威脅不大。桓玄知道司馬道子的用意，心裡更恨他了。
公元398年，王恭起兵討伐司馬道子，桓玄積極參加。司馬道子爲了分化利誘，改任桓玄爲江州刺史，桓玄很高興。王恭被殺之後，桓玄就撤兵回去了。
公元399年，孫恩起義爆發，朝廷忙於調兵遣將，平息叛亂。得此良機，桓玄殺掉荊州刺史，奪取了荊州，然後招兵買馬，擴大勢力。朝廷忙於對付孫恩，也顧不上管他了。
公元400年，桓玄勢力已大，便上表朝廷，要求擔任荊州、江州兩州的刺史，並都督荊、江、揚、豫等八州諸軍事。這個時候，朝廷被孫恩起義搞得焦頭爛額，沒有辦法，不得已同意了，先安撫下他再說。朝廷擔心，如果桓玄與孫恩聯合起來，那就不得了了。
公元401年，孫恩打着討伐孫恩的名義，率軍沿海道進攻京口。桓玄上奏朝廷，要求出兵勤王，抵禦孫恩。朝廷卻不敢答應，因爲擔心會出現前門驅狼、後門進虎的情況。情況的確如此，桓玄確實是想渾水模魚，並不懷好意。
公元402年，孫恩兵敗自殺，起義軍陷入低潮，朝廷終於可以鬆一口氣了。當時掌權的，是司馬道子的兒子司馬元顯。司馬元顯早就對桓玄十分不滿，他年輕氣盛，按捺不住心中的忿恨，下令討伐桓玄。
桓玄聞訊大喜，他正愁找不到藉口攻打朝廷呢，這下好了，出師有名了。桓玄發出檄文，聲討司馬元顯的罪惡，打着清君側、誅奸臣的旗號，率軍東下，直取建康。
桓玄蓄勢已久，準備充分，兵馬訓練有素，一路攻關拔寨，銳不可擋。司馬元顯急忙派心腹司馬尚之迎敵。司馬尚之很能打仗，曾經打敗過孫恩的起義軍，深得司馬元顯器重。
司馬尚之領命以後，率軍排兵佈陣，準備抵禦桓玄。不料，桓玄大軍到來之後，司馬尚之的大將楊秋，卻突然陣前倒戈，致使朝廷軍隊大敗潰散。看來，桓玄事前已經策反了楊秋。司馬尚之落荒而逃，後來被捕獲殺害。
桓玄大軍乘勝前進，進逼建康。司馬元顯恐慌，無奈只好打出了王牌，命劉牢之率軍禦敵。劉牢之英勇無敵，幾乎沒打過敗仗，是朝廷最後的救命稻草。可沒有想到，劉牢之帶領他精銳的北府兵，也投降了桓玄。看來，桓玄事前做的工作相當不錯，此時大見成效。
劉牢之一投降，司馬元顯就玩完了，他連守城的兵力都組織不起來了，桓玄輕而易舉地進了建康城。桓玄入城之後，逮捕了司馬道子和司馬元顯，宣佈他們的罪行，把他們殺掉。同時清除司馬道子在朝中和地方上的黨羽親信，殺了一大批。桓氏子弟及親信紛紛擔任要職，桓玄自封爲丞相，獨攬大權，桓氏家族再次控制了朝廷。
桓玄十分忌憚劉牢之。劉牢之英勇善戰，無人能敵，但卻見利忘義，反覆無常。桓玄對劉牢之不放心，奪了他的兵權，任命他爲會稽太守，讓其離開朝廷。
劉牢之心中不滿，想要再反叛桓玄。不料，他手下的將領們說：“反叛是個恥辱的事情，可將軍一叛王恭，二叛司馬，如今再叛桓玄，一生中三次反叛，如何立足於天地之間。”說完，將領們紛紛離他而去。劉牢之感到愧疚無奈，心灰意冷，上吊自殺了。
公元403年12月，桓玄廢掉傻皇帝晉安帝，改國號爲楚，自己登基當了皇帝。東晉一度滅亡了。
在那個封建時代，人們的正統觀念是，晉安帝即便再傻，他當皇帝也是天經地義的；別人再賢能，如果篡位稱帝，也是大逆不道。所以，桓玄篡位，遭到許多人反對，也給劉裕勢力崛起提供了一個難得的機會。