萬曆四十八年（1620年）七月二十一日，萬曆帝病死。
太子朱常洛繼位，改年號爲泰昌，史稱泰昌帝。八月初一日，泰昌帝在登基大典上，“玉履安和”，“衝粹無病容”，就是行走、儀態正常，沒有疾病的症象。
泰昌帝在萬曆四十八年七月二十二日和二十四日，各發銀100萬兩犒勞遼東等處邊防將士，罷免礦稅、榷稅，撤回礦稅使，增補閣臣，運轉中樞，“朝野感動”。
本來泰昌帝以爲新君繼位，會有一番作爲，不想登基大典後僅十天，也就是八月初十日，泰昌帝就一病不起。
第二天的萬壽節，也取消了慶典。
內閣首輔方從哲是以禮部尚書兼東閣大學士的資格入閣的，他在萬曆朝擔任了七年首輔，很能處理君臣間的關係。萬曆皇帝對於方從哲替他草詔的各項諭旨，幾乎沒有受到過駁斥，那是由於方從哲設法結交了萬曆最寵愛的妃子鄭貴妃的緣故。
方從哲剛來到朝房，內廷就送來了一道緊急公函。原來是泰昌帝有病亂投醫，昨天竟擅自斥退太醫院醫官，而請內侍崔文升給他看病。崔文升開了一個方子，皇帝吃後大瀉不止，一夜之間如廁三四十次，現已昏迷不醒，急請內閣處置。
當方從哲帶着閣臣們趕到太和門時，內廷已經亂成了一團，皇帝昏迷不醒，太醫們束手無策。
天近中午了，幾位御醫才從宮中出來。領班的御醫已經七十多歲了，平日與方從哲交往很深，一見面就壓低了聲音說：“上頭的病不妙。”
方從哲有些疑惑：“剛剛四十出頭，怎會病成這個樣子。”
老太醫搖了搖頭：“冰凍三尺，非一日之寒。皇上精損過重，所以太醫們一向使用固精建中之類的藥物。這類藥物本是慢工，豈能神仙一把抓？皇上埋怨服之無效，而濫用瀉藥，以致我們數月調治之功毀於一旦。”
方從哲脫口問道：“莫非不好辦了?”
老太醫嘆了口氣說：“如果不再亂用庸醫，只以充血生精之藥調理，還是有望的，只怕……”
方從哲趕緊說：“我當進宮勸諫，請皇上按太醫院的醫案調養。”
送走老太醫，已經過了午時，方從哲匆匆用了一點午餐，正準備寫勸諫皇帝相信太醫院的札子，卻聽到太和門裡一迭聲的傳呼：“皇上急召首輔入宮。”
方從哲又火速進了乾清宮。
泰昌帝伸出有些顫抖的手握住方從哲，說：“朕這幾日頭目眩暈，身體軟弱，不能臨朝，一切大事都煩先生操勞了。”
方從哲趕緊道：“萬歲天恩浩蕩，從哲敢不竭盡全力報效國家？”
泰昌帝說：“朝中政事先生可代朕硃批，太子生性懦弱，也望先生扶持，後宮妻妾尚未來得及冊封，先生可依舊例擬定名分。”
這幾句話無疑是交代後事了，方從哲忙安慰說：“萬歲春秋正富，偶染小疾，原無大礙，望安心調養，千萬不要誤信流言，作踐龍體。”
泰昌帝搖了搖頭突然問道：“壽宮可曾齊備？”
方從哲感到十分爲難，思索了一陣才說：“萬歲放心，大行皇帝已安葬完畢，天壽山地宮於前天開始復土……”
沒等他說完，泰昌帝打斷說：“朕問的是朕之壽宮。”
方從哲慌忙顫聲勸道：“太醫院御醫已稟報，萬歲目前不過是體質虛弱而已，哪裡會有天崩地裂的事？”
泰昌帝厭煩地說：“太醫院一幫庸醫，朕信不過。”
方從哲說道：“萬歲若信不過太醫院，臣當傳檄天下，廣召名醫。”
聽到廣召名醫幾個字，泰昌帝就問：“聽說鴻臚寺有官員來進藥，如今爲何還不送來？”
方從哲說：“鴻臚寺丞李可灼曾上本說他有仙方可治萬歲病症，但臣與內閣諸臣計議，以爲不可輕信，所以已將李可灼斥退了。”
泰昌帝面露嗔色：“太醫無用，仙方又不可信，難道叫朕束手待斃？”
方從哲嚇得連連叩頭說：“微臣怎敢?只是李可灼之言實不可信，皇上三思。”
泰昌帝揮了一下手說：“你傳旨下去，朕要試試這個仙方。”
方從哲知道，從萬曆帝的爺爺嘉靖帝起，就信奉道教，求煉長生不老的仙丹，這股風氣由來已久。看來泰昌帝也迷信“仙方”，只好推託道：“待臣與六部九卿商議後，再來稟明皇上。”
泰昌帝揮了揮手，示意方從哲不要再說。
方從哲匆匆退了出去。
接連三天，後宮裡不斷來人催問：“李可灼的仙丹是否送來了。”
方從哲只是推託，到了第三天下午，皇帝的親隨太監來到體仁閣，說皇上降旨，着李可灼速帶仙丹進宮。方從哲無奈，只得與閣臣韓爌議定，由他二人陪同鴻臚寺丞李可灼帶所進之藥進宮見機行事。
鴻臚寺丞李可灼是個五十開外的老人，他舉止飄逸，確有點道骨仙風。所進的“仙丹”盛在一個十分古樸的錦匣內。據李可灼講：此仙丹乃是他年輕時在峨眉山採藥時得遇一位仙長所贈，所用藥料均採自神府仙境，能治百病。
泰昌帝顯得比前幾天更消瘦了，體質虛弱。但他的神志十分清楚，見方從哲進來就問：“仙丹可曾帶來？”
方從哲跪着奏道：“李可灼已攜仙藥進宮，究竟能否治病，臣尚不敢妄言，請皇上明斷。”
這時，李可灼也捧着“仙丹”跪在後面。泰昌帝示意把藥呈上來。李可灼見周圍大臣有疑慮神色，先自服一丸，大臣們方纔放心。
而泰昌帝一見仙藥，於是命人取水來，急匆匆地把藥吞下去了。
過了會兒，泰昌帝睜開雙眼，坐了起來，好像一下子健康了許多，臉上露出了笑容，連誇：“果然是仙藥，仙藥!”又稱讚道：“李可灼是個大忠臣。”說罷探出身來叫道：“李可灼!”李可灼伏地輕應：“微臣在。”
泰昌帝說：“朕服仙丹果然奏效，請你明天再進一丸來，大概就可痊癒了。”
李可灼答道：“臣家中尚有一丸仙丹，但仙長曾指點過，需在第一丸後三天再進第二丸，臣當於三天後再獻靈藥。”
泰昌帝說：“朕病好後，一定給你加官晉爵。”
自吃了李可灼的“仙丹”後，泰昌帝的病好似一下子被驅走了一半。
兩天來，他除了時常坐在龍案前養神外，居然還有兩次走出了殿門。誰知當夜競暴卒。
方從哲想來想去，覺得只有利用擬遺詔的機會，申明服用紅丸是皇帝自己的意見，把責任一股腦推到大行皇帝身上纔算上策。
果不出方從哲所料，泰昌帝的暴卒引起了整個朝廷的注意，要追查皇帝死因的奏摺兩天之內就達數百件。其中有的奏本已經公開指出，給泰昌帝服瀉藥的內侍崔文升，最初曾在鄭貴妃屬下任職，後來才由鄭貴妃轉薦給泰昌帝。崔文升竟敢用瀉藥摧殘先皇，其背後必有人指使。
於是方從哲迫不及待地徵得了閣臣同意，頒佈了由他親筆起草的遺詔。遺詔中以大行皇帝的口吻誇獎李可灼，並詔賜銀幣。遺詔一下，羣情鼎沸，朝臣們都知道遺詔出自首輔之手，無形中更把方從哲與紅丸案緊密聯繫在一起了。
十月中旬，追查“紅丸案”的呼聲達到最高潮，禮部尚書孫慎行和左都御史鄒元標上了兩道令人矚目的奏疏，孫慎行指出：“從哲縱無弒君之心，卻有弒君之罪。欲辭弒之名，難免弒之實。”這給追查“紅丸案”元兇定了基調。
方從哲思來想去，他寫了一道很長的奏本，一面仔細爲自己辯解，一面十分誠懇地提出了退隱的要求。
方從哲奏本遞上去不到十天，天啓皇帝的批准諭旨就下來了。十一月初，這位執政八年的老臣，離開了京城。
泰昌帝的猝逝，使得御史鄭宗周、南京太常寺少卿曹珍等指此一事件與多年前的“梃擊案”出於同一“奸謀”，即有人必置光宗其人於死地；刑部主事王之採更直指光宗之死與鄭氏、光宗寵妃李氏等陰謀奪權有關。
後續
朝臣之爭
泰昌帝繼位一個月即駕崩，加之朝廷內黨派紛爭激烈，使得關於此案的議論甚囂塵上，並且多少帶着東林黨藉機伐異的意味。
這些議論圍繞着泰昌帝的死因展開，方從哲、李可灼、崔文升等皆成爲衆矢之的。
吏部尚書張問達、戶部尚書汪應蛟、禮部尚書孫慎行、左都御史鄒元標，以及衆多言官紛紛彈劾崔、李二人用藥、進藥錯誤之罪。
其中御史王安舜認爲：“先帝之脈雄壯浮大，此三焦火動，面脣紫赤，滿面升火，食粥煩躁。此滿腹火結，宜清不宜助明矣。紅鉛乃婦人經水，陰中之陽，純火之精也，而以投於虛火燥熱之疹，幾何不速亡逝乎！”
由於泰昌帝是服下紅丸後死的，而首輔方從哲卻在泰昌帝死去的當天，擬遺旨賞了進獻紅丸的李可灼，引起了一些人的懷疑，御史王安彈劾方從哲“輕薦狂醫”，“又賞之以自掩”。
御史郭如楚彈劾方從哲不應該賞賜進藥的李可灼。
方從哲在衆人攻擊下，擬太子令旨，罰了可灼一年的奉祿。
十月，禮部尚書孫慎行和左都御史鄒元標上了兩道令人矚目的奏疏，孫慎行指出：“從哲縱無弒君之心，卻有弒君之罪。欲辭弒之名，難免弒之實。”方從哲上奏辯解並請辭，於11月初卸任離京
陰謀加害
御史鄭宗周、南京太常寺少卿曹珍等指此一事件與多年前的“梃擊案”出於同一“奸謀”，即有人必置泰昌帝其人於死地；刑部主事王之採更直指光宗之死與鄭氏、光宗寵妃李氏等陰謀奪權有關。
最終判罰
方從哲離京後，還是無法脫淨干係，要求嚴查紅丸案的奏摺不斷。
一天，天啓帝收到了方從哲從老家寄來的奏疏，疏中說：自己年老愚昧，未能阻止庸官進藥，罪不容誅。爲表示謝罪，願乞削去官階，以耄耋之身遠流邊疆，以平朝臣之怨。果然，許多大臣爲他開脫，天啓帝亦被方從哲的誠懇打動，但苦於真相未明，一時難以決斷。
這時，一直緘默無言的閣臣韓爌終於站出來說話了。他把當時目睹的一切事實都詳細地說清楚了。特別是方從哲當時左右爲難的情景，被描繪得十分具體。最後，韓爌提出，“紅丸”一案糾纏了一年多，但真正置先皇於死地的崔文升和李可灼到現在也沒有處置，這兩人雖然亂用藥物，但也確實是奉旨進藥，可以適當懲處，紅丸一案則不宜繼續深究。
韓爌在萬曆年間就是個有名的老成之臣，居官十餘年處事公正，很受羣臣景仰，入閣後又一直陪伴方從哲料理進紅丸之事，說出的話是可信的。所以他的奏摺報上後，很快地使一場風波平息了下來。
不久，天啓帝下旨問崔、李二人罪。1622年（天啓二年），明廷將崔文升發遣南京，李可灼遣戍邊疆。“紅丸”一案由於各派的爭鬥總算草草瞭解，但其中的疑點並沒有弄清楚。
後人爲此曾進行過一系列的考證和爭論，但最後也都沒有結果。泰昌帝的死是否與紅丸有關依然是一個千古之謎。
案件餘波
天啓年間，宦官魏忠賢當權，他要爲“紅丸案”翻案。於是，聲討方從哲的禮部尚書孫慎行被開除了官籍，奪去所有官階封號，定了流戍。
抨擊崔文升的東林黨人也受了追罰，高攀龍投池而死。崇禎年間，懲辦了魏忠賢，又將此案翻了回來。
崇禎帝死後，南明王朝又一次以此爲題材挑起黨爭，直到明王朝徹底滅亡。
爭議
關於泰昌帝的死因，有人說是服紅丸而死，也有人說與紅丸無關；有人說舊病未愈，有人說是勞累所致；有人說是惑於女寵，是鄭貴妃有意加害；有人說是用藥差誤。有的大臣因李可灼進紅丸功，議“賞錢”；有的大臣以“李可灼罪不容誅”，議“罰俸一年”；有的大臣以“可灼非醫官，且非知藥知脈者”議上，將其遣戍；直到天啓五年（1625年），魏忠賢上《三朝要典》，遂免可灼遣戍。李可灼這個案子，一直爭吵了八年，成爲天啓朝黨爭的題目之一。
紅丸到底是什麼，這也是一個引起爭議的問題。有人認爲，李可灼進的“紅色丸藥”就是紅鉛丸，是普普通通的春藥。
春藥屬於熱藥，皇帝陰寒大泄，以火制水，是對症下藥。李可灼把春藥當補藥進上，只是想步陶仲文後塵而已，只不過他時運不佳……有人認爲，那紅色丸藥是道家所鍊金丹。用救命金丹來對付垂危病人，治活了則名利雙收，死了算是病重難救，李可灼很可能是這樣想這樣做的。
三百餘年來，史學家設想了種種答案，但沒有一種令人信服，因此紅丸一案成了千古之謎。