南京國民政府的“關稅自主”不僅是一項重要的外交活動，也是一項重要的經濟舉措。通過關稅自主運動，取消了一些苛捐雜稅，統一了海陸關稅，降低了出口稅，有利於民族工業的發展，促進了社會經濟的恢復和發展，提高了國民政府在國際上的地位。
但，也有侷限性。國民政府與各國簽訂的一些新的關稅條約之中仍然保留着帝國主義某些特權，南京國民政府與各國列強之間的互惠也不是完全意義上的互惠，而且中國海關的行政大權在一定程度上仍舊爲外國人把持。
這一時期，蔣介石的另一項重要的外交活動便是廢除領事裁判權的問題。“領事裁判權”最早產生於中英《五口通商章程》，章程規定，如果英國人和中國人發生訴訟事件，“英人如何科罪，由英國議定章程草案，發給管事官（領事）照辦。”
1844年的《中美望廈條約》和《中法黃埔條約》也對此作了明確的規定。根據這些條約，居住在中國的外國人享有不受中國法律管轄的特權。他們在中國犯了罪，不受中國法律制裁，只受本國駐中國領事法庭的審判，中國政府不能過問，這就是臭名昭著的領事裁判權。它不僅嚴重地破壞了中國的主權和法制，也是外國侵略者對中國進行經濟掠奪和維護其既得利益的法律保障，而且大大損害了中國的國際形象。
南京國民政府在同各國簽訂友好通商條約和關稅條約後，便提出了廢除領事裁判權問題。1929年4月27日，南京國民政府外交部分別向當時在中國仍保留領事裁判權的英、美、日等國的駐華使節發出照會，要求廢除領事裁判權。各國對此很是不滿，但也沒有直接反對，而是採取了拖延手法。在這種情況下，南京國民政府放棄全盤交涉的計劃，而着重個別談判，以期達到目的。
1929年5月8日，南京國民政府照會英、美、法、荷、挪、巴西等國，提出收回租界的上海臨時法院，廢除領事裁判權，另外成立由南京國民政府管轄下的中國法院。1929年11月25日，南京國民政府電令駐美、英公使，請該兩國政府派員來華商討撤廢領事裁判權辦法，仍無結果。不得已，南京國民政府表現出了一定的強硬態度，12月28日，南京國民政府發佈命令，宣佈自次年元旦起，“凡僑居中國之外國人民，現時享有領事裁判權者，應一律遵守中國中央政府及地方政府依法頒佈之法令規章。”在這種情況下，列強無法繼續裝聾作啞，只得面對現實。
經過激烈的討價還價，1930年7月28日，設在法租界內的臨時法院改組，由南京國民政府的司法機構在上海行使職權。次年7月28日，中國法院正式成立。1931年1月，南京國民政府與英美兩國分別舉行談判，直到4月，雙方談判仍在繼續，列強做出了一定的讓步，改逐漸放棄爲重點地區保留的辦法，提出滬、穗、津、漢、哈、沈6處仍須保留。南京國民政府明白帝國主義在華利益大部分集中在上述地區，如這些地區領事裁判權不廢，法權談不上收回。於是，南京國民政府提出只留上海一處，期限三年，談判又告停頓。
1931年5月4日，南京國民政府公佈《管理在華外人實施條例》12條，規定“外人應受中國各級司法法院之管轄”，並宣佈自1932年元旦起施行。同時南京國民政府仍未關閉談判大門，不久又與英、美、日重開交涉。6月6日中英妥協，上海保留10年，天津5年，並擬定了一份草約。7月，中美談判也獲初步協議。但是日本的大規模侵華打破了這一局面，英美將談判無限期拖延，南京國民政府也希望得到英美支持，遂於1931年12月29日下令展緩施行5月4日的《條例》。這樣，廢除列強在華領事裁判權的交涉長期停頓下來，中國仍然未能完全擺脫領事裁判權的束縛。
歷時近兩年的廢除領事裁判權的交涉，南京國民政府取得了一定的成果，主要表現在：收回了上海公共租界內的臨時法院。除此之外，收回租界和租借地的談判也在進行。鎮江、廈門英租界，天津比租界以及威海衛英租借地先後爲南京國民政府收回。
中國自鴉片戰爭以來，對於不平等條約，無論是晚清政府或北洋軍閥的歷屆政府，都不敢與列強交涉，收回主權。南京國民政府成立後，正式發表宣言，宣佈廢除不平等條約，符合歷史發展潮流。在當時歷史條件下，南京國民政府採取和平手段和談判方式，對列強在華特權逐項交涉，並取得了一定成果。尤其是中國獲得了關稅自主權，使南京國民政府獲得了自訂稅率的權利，這對保護國內市場、促進中國經濟發展起到了積極作用。
3．與蘇聯交惡
作爲中國當時的最高決策者，蔣介石在維持和保持西方在華利益問題上，不單是消除帝國主義的疑慮，還需要在對外政策上，對帝國主義的政策予以配合，這主要是參加當時西方帝國主義勢力圍攻社會主義國家蘇聯的陣營。蘇俄此前對中國革命的支持，蔣介石是心知肚明的，但是基於意識形態的考慮，以及配合國際上的反蘇潮流，蔣介石仍然決定對俄採取行動。
1927年12月4日，在國民黨二屆四中全會預備會上，蔣介石提出並使會議通過了《對蘇絕交決議》。蔣介石認爲，“在革命未成功之前，一定要對俄絕交，等待我們革命成功以後，再來設法恢復邦交。現在急需將俄國領事館及國營商業機關一律關閉。”此後，蔣介石又多次公開講話，主張對蘇斷交。蘇聯方面反應也相當強烈，並且聲明蘇聯政府從未承認過南京國民政府。南京國民政府按照既定的反蘇政策，很快制定了限蘇聯領事離境，蘇聯國營商業停業，蘇聯僑民出境等方針，並強行搜查和逮捕蘇聯在華人員。
1927年底，中蘇外交處於決裂狀態。蔣介石爲了打擊蘇俄在東北的勢力，決定對蘇挑起事端。外蒙古當時剛剛獨立，內蒙又是晉綏軍的地盤。新疆又遠離中原，不易控制。東北最合適，東北軍自成體系，有着較強的戰鬥力。這樣，蔣介石便指示張學良製造了與蘇摩擦，從而導致了“中東路事件”。
1929年5月27日，國民政府獲得情報，稱在哈爾濱蘇聯領事館有人正在召開遠東會議。大批警察和憲兵迅速包圍了蘇聯駐華領使館，查抄了蘇聯駐哈爾濱領事館，當場逮捕30多人。7月10日，東北邊防長官張學良下令中東路督辦與蘇方進行交涉，要求中方在中東路上獲取更多的正當權益，中方的正當要求被蘇方當場拒絕。作爲張學良全權代表的中方督辦呂榮寰當場下令免去蘇方鐵路局局長、副局長和蘇方各處長的職務，任命範其生爲代理局長，隨後將被免職的蘇方人員驅逐出境。同時宣佈，由東北地方當局收回中東路電信機構，解散蘇聯在中國東北的各種商業機構，派兵接管中東路。
中東路是1897年至1903年沙俄根據不平等條約在東北修的一條鐵路，鐵路分爲兩部分，一條是西起滿洲里，東到綏芬河；另外一條可以從哈爾濱南下到大連、旅順。這條鐵路對東北經濟的發展起到了較大的作用，但是先是沙俄後是蘇聯利用這一條鐵路也攫取了鉅額利益，因此鐵路主權成爲長期以來中國和蘇聯之間的懸案。根據1924年間雙方簽訂的《中俄解決懸案大綱協定》規定，中東路純系商業性質，業務由中蘇共管。張學良對於蘇聯對中東路的控制以及中東路地區的變相租界耿耿於懷，在蔣介石的支持下，便藉機從蘇方手中奪回鐵路主權。
1929年7月13日，對於蔣介石、張學良的挑釁行爲，蘇聯總領事表示強烈抗議。3天后又發佈最後通牒，蘇聯方面竟然抓了1000餘名華僑作爲人質。7月17日，蘇方照會中國政府，宣佈“絕交”。同時，還派兵到綏芬河、滿洲里、黑河沿岸挑釁，並且策動中東路管理局中的俄籍職工也舉行罷工。蔣介石的前軍事顧問加倫也奉命率兵10萬爲遠東特別軍團軍團長，在赤塔設立指揮部。10萬蘇聯紅軍開始向黑河、伯力、海參崴、伊科茨克等地集結，大有一舉吞併東北的架勢。
1929年7月19日，中國政府宣佈與蘇聯斷交。同日，張學良任命張作相爲國防司令，萬福麟爲副司令，熙洽爲參謀長，王樹常駐滿洲里，東北軍組織了三道防線。9月11日，中蘇軍隊開始在滿洲里一線展開激戰。11月17日，蘇聯紅軍打到滿洲里、扎蘭諾爾城，守將第十旅旅長韓光第戰死。在軍事失利和美蘇等國的干涉下，經南京國民政府授權，東北當局與蘇聯當局在伯力會談。12月22日，雙方簽署《伯力會談草約》，規定立即停戰，恢復中東路爲戰前狀態，蘇軍撤出滿洲里，雙方釋放戰俘，這一協議並未被南京國民政府完全批准。並從1930年10月起，中蘇雙方進行了25次會談，沒有取得一致意見，九一八事變後，東三省被日本侵略者佔領，中蘇談判停止。