隨着天津、北平、上海相繼滄淪，國防最高會議決定國民政府遷移重慶，11月20日，發表遷都宣言。蔣介石及國民政府重心機構並沒有馬上入川，而是遷移到武漢。他還有顧慮：一是以韓復榘、宋哲元爲首的一批北方將領能否利用黃河天險，在中原組織有效的抵抗，確保後方及華中側翼的安全問題。二就是以劉湘爲首的一批川軍將領能不能保證中央機關安全入川。
蔣介石的擔心並非空穴來風，據宋哲元的密報，韓復榘曾派人遊說宋部，提出由劉湘令川軍封閉入川之路，韓本人率部撤居南陽、襄樊、漢中一帶，勸宋部撤守潼關以西，然後聯名通電倒蔣。蔣介石嚇出了一身冷汗。劉湘、韓復榘、宋哲元三部有數十萬大軍，在外有日軍步步緊逼的形勢下，如果聯合行動，真的是能“把天打一個洞”的。
對劉湘積極支持抗戰的表現，蔣介石是十分讚賞的，但劉對韓復榘的曖昧態度不得不使蔣介石有所顧慮。在獲悉韓復榘的陰謀之後，蔣介石不動聲色。隨戰勢變化，他任命劉湘爲第七戰區司令長官。劉湘無法抗拒，爲了怕被蔣介石化瓦解，帶病親自率領主力部隊到南京前線。大量川軍外調爲中央政府各部門順利遷移重慶鋪平了道路。後來，韓復榘戰場上擅自撤退，蔣雖以臨陣脫逃罪將韓處決，並沒有公佈其擁川獨立的陰謀，更未以漢奸罪披露。
爲此，蔣介石付出了一定代價，因蔣韓間積怨較深，處死韓曾引起世人對蔣介石“公報私仇”的猜疑和議論。如果披露韓復榘的分裂陰謀，這種議論便會煙消雲散，但蔣介石寧可承受輿論不明真相的壓力，也未披露韓、劉陰謀真相，其目的在於繼續團結川軍和韓復榘舊部及宋哲元部抗日。
1938年1月20。日，劉湘在漢口病死，國民政府爲劉舉行了隆重的“國葬”，以安撫川軍，這對其他雜牌軍也有穩定作用。蔣介石的這一寬容態度和處置辦法，有利於鞏固抗日陣線。但是，接着採取的一系列措施卻顯得操之過急，也有損人心。
劉湘死後，四川已是羣龍無首，蔣介石認爲控制四川的機會到了。劉湘死後三天，蔣介石連下幾道命令，撤銷劉湘第七戰區司令長官、川康綏靖主任和四川省主席等職務，同時任命張羣爲四川省主席，撤銷川康綏靖公署。此舉遭到川康實力派的強烈反對，率軍留守四川的17名旅長聯名致電蔣介石，反對張羣主川。劉的部下認爲：劉湘剛死，蔣介石既不派員來蓉慰言，又不與有關各方商洽，即命張羣主川，實屬“趁火動劫，意圖宰割”。因而羣情激昂，決定反對張羣來川，在成都全城張貼標語，並舉行遊行示威。
成都的激烈反應使蔣介石大爲震驚，也使他清楚地意識到川事非常棘手。蔣介石考慮到四川已成爲抗戰的大後方，若是動盪不發，國民政府就無法在四川立足，而當時的形勢不允許他對川用兵。蔣介石於是改變策略，覆電安撫四川各將領，同時，一面保留川康綏靖公署，任命鐘體乾爲主任，另一方面則任命張羣爲重慶行營主任，並擬委派曾任重慶行營主任的顧祝同代替張羣主持川政。代理全川保安司令王陵基得消息後，聲稱“顧祝同如敢飛成都，當以大炮在機場歡迎”。蔣介石無奈，只好滿足四川軍閥的要求，任命王纘緒代理川省主席。
不久，王纘緒被蔣介石收買過去，同康澤勾結，向蔣介石密報四川地方軍人反蔣活動的材料。被激怒的川地軍人聯合起來揭露王的種種罪狀，還調遣一部分軍隊集結成都，劍拔弩張，形勢嚴峻。蔣介石又不得不罷免了王纘緒，由自己兼任四川省主席，行轅主任賀國光兼省府秘書長，代行主席職務。
武漢失守以後，國民政府各機關全部遷移霞慶，四川的重要性進一步增強。蔣介石爲安定抗戰大後方，千方百計分化劉湘嫡系將領，封官許願，收買川康實力派，爲張羣主川鋪平道路，張羣也進一步拉攏川康各方人士。在組織川康經濟建設委員會、川康興業公司，開發川康的活動中，張羣日漸取得了四川地方軍閥的支持。蔣介石認爲張羣的佈置已告完成，於是電轉鄧、潘、劉，說明自己實難再兼川省主席，擬任命張羣繼任，希望他們協助張羣。川康實力派得到了經濟實惠，認爲此時再反對張羣主川已不可能、遂表示贊同。
1941年11月15日，蔣介石明令發表張羣爲成都行轅主任兼四川省政府主席，調賀國光爲憲兵司令兼重慶衛戍總司令。四川“中央化”在經過了一段艱難的歷程後，終於實現。
芝麻開門的神話故事在蔣介石身上發生了，蔣介石打開的是煥發勃勃生機的天府之國。抗戰八年，四川除派數十萬軍隊出川抗戰外，還向國家貢獻了250多萬壯丁，補充了南北戰場上的國民黨軍隊，以致當時前線有“無川不成軍”之說，有60餘萬川軍將士傷亡，另外還有幾百萬民工服務國防。抗戰時期軍糧的相當一部分靠四川提供，在1941—1945年5年的時間內共向政府交糧8200多萬市石，佔同期全國徵糧總數的31．63％，爲抗戰的勝利做出了重大貢獻。
事實證明，蔣介石努力實現四川“中央化”是對的，也是堅持抗戰所必需的，不過他用王纘緒來挑撥四川實力派之間的矛盾從而實現控制的做法是值得反思的，這也爲以後鄧錫侯、劉文輝的投誠埋下伏筆。
蔣介石成功地控制了有天府之國美稱的成都平原，但是繼續向西前進的時候，卻遇到了麻煩，芝麻開門的咒語在西康這道門前失靈了。
二劉大戰（劉文輝、劉湘爭奪四川的戰爭）後，劉文輝退居康定、雅安地區。1938年，南京國民政府遷渝後，蔣介石對屢屢反對自己的劉文輝採取了拉攏政策，以打擊劉湘的勢力。劉湘死後，蔣介石同意劉文輝在西康建省。王纘緒在謀取四川省主席職位過程中，爲獲得劉文輝的支持，也答應將川邊21縣劃歸西康建省。
1939年元旦，西康省正式成立，省府設在康定，劉文輝任省主席。2月1日，蔣介石撤銷重慶行營，分設成都、西昌委員長行轅，試圖控制西康。而劉文輝則利用西康地處抗戰後方、動輒牽涉大局的有利條件，實行了“經濟上開門，政治上半開門，軍事上關門”的較爲強硬的對蔣方針。
在軍事上，劉文輝堅持不讓蔣介石的一兵一卒進入西康。蔣介石曾派人收買土匪武裝，委以官職，就地組織反劉文輝的武裝力量，被劉文輝以違反兵役法爲由強迫解散，國民政府的兵役法是不允許收編土匪的。
1942年，西藏地方政府與英印當局相勾結，圖謀脫離中央搞獨立，蔣介石使出一箭雙鵰之計，命劉文輝率二十四軍進藏，另派兩個師的中央軍入康接防。劉文輝將計就計，向蔣介石索要軍械、裝備、經費和物資，還要求擴大編制，並派參謀長伍培英長駐重慶催促。經過半年糾纏，蔣介石以“暫緩實行”收場。1944年初，蔣介石派中央軍一個旅人康，被劉文輝擊退。
1944年冬，蔣介石想以通敵叛國的罪名武力解決劉文輝。中央又不好出兵，蔣介石把希望寄託在楊森、潘文華身上。楊森對蔣言聽計從，潘文華卻認爲中央既已掌握劉文輝確鑿罪證，最好公諸國人裁判，不必興師動衆，更不宦加以襲取。由於潘文華不從命，只好作罷。
從西康建省到1949年西康起義，劉文輝始終沒讓“中央軍”勢力進入西康，劉文輝的二十四軍沒有一兵一卒被蔣介石調出，沒有一兵一卒參加抗日，他雖然保住了自己的實力但也在客觀上不利於抗戰的大局。
劉文輝的政治上半開門即是堅持省府人選由他確定，雖然在省府中曾安排過一些蔣介石的人，卻始終以川籍人員爲主。在經濟中，蔣介石花了很多錢養西康，但是一直沒能奪走西康的軍政大權。
蔣介石未能把西康的軍政大權收回，除了劉文輝的強硬態度外，還有一個很重要的原因，是劉文輝和當地少數民族關係十分好，而蔣介石要奪取西康，就不能不考慮少數民族的態度。並且西康是扼守西藏的要道，在少數民族地區蔣介石不得不慎重行事。
2．蠶食“雲南王”
雲南，簡稱滇，位於中國的西南邊陲，與緬甸、越南接壤。自辛亥革命開始，雲南事實上都處在滇系地方力量割據狀態中，儼然是個獨立的小王國。蔣介石早就有心控制雲南，卻總是找不到扳倒“雲南王”龍雲的機會。
龍雲，字志舟，出生於雲南昭通燕山的黑彝家族，彝名納吉烏梯，自幼習武，在彝民中以械鬥英勇著稱。1927年2月6日，他與胡若愚、張汝驥等滇軍將領聯合發動政變，推翻了唐繼堯對雲南的14年統治，直到1945年10月，蔣介石指使杜聿明在昆明發動政變，龍雲被迫離開雲南爲止，龍雲統治雲南18年之久，是民國時期任職雲南主要領導職務時間最長的一位。
全面抗戰爆發以後，爲了阻止其他國家援華物資進入中國，日本在1937年8月20日宣佈封鎖中國沿海。由於海運受阻，加上桂越公路及滇越鐵路也已受到威脅，新闢對外通道就成爲當時中國的當務之急。所以，8月的國防會議期間，蔣介石接受了龍雲的建議，通知交通部協助雲南方面加緊修築滇緬公路。龍雲回到昆明後，立即抓緊籌辦。
從1937年12月起，雲南省政府徵調數十萬民工，經過9個月苦戰，到1938年8月底滇緬公路中國段全程959．4公里全線通車。共完成土方1123萬立方米，石方110萬立方米，當時缺乏築路機械，主要靠人力挖山開路，勞動十分艱苦。工地沒有住房，風餐露宿；冬天高山區，以烤火熬過難眠之夜；夏天在河谷地區，汗流浹背，瘴瘧流行。在整個修路過程中，民工傷亡在萬人以上。爲了補充勞力，婦女也走上了艱苦的築路工地。
隨着戰爭形勢的變化，中國對外交通斷絕，滇緬公路幾乎成爲抗戰時期中國惟一的對外陸上交通線，成了抗戰的輸血管、生命線。這樣，雲南成了重要的工業基地和惟一的外貿集散地；清華、北大、南開等高校遷入昆明後，雲南又成了抗日的文化中心之一，雲南的地位更加重要。在1939年4月以前，龍雲還利用他所控制的滇緬公路，向各省來往貨物徵收過路費，雲南的分割獨立狀態已經成爲全國抗戰的阻礙。蔣介石爲了抗戰考慮，也爲了其統治地位考慮，一心想控制雲南。但龍雲也不想輕易地把自己的地盤轉手讓人，圍繞着雲南的控制權，蔣介石與龍雲展開了一系列鬥爭。
蔣介石爲了吃掉雲南這一地盤，採取了三步法，即調出、派進和解決。抗戰一爆發，蔣介石就以抗戰統帥的權力，將龍雲經過多年訓練的雲南精銳部隊的主力抽調出境。1937年9月，以盧漢任軍長的第六十軍，轄3個師，奉命出滇保衛南京外圍。當時，蔣介石十分注重對非嫡系將領施以恩惠，加以籠絡。六十軍到武漢時，蔣介石待之禮遇有加，允許盧漢增編3個補充團，撥給汽車20多輛以及德造手槍800支，子彈10多萬發，還專門爲該軍配備後方醫院。此外，他還令六十軍全副武裝，列隊行軍經過武漢鬧市區，以宣示仍有精良部隊未投入戰鬥，藉以鼓舞后方民心，同時也振奮了六十軍軍威。滇軍在武漢遊行時，蔣介石的德國顧問看到後，驚異地對蔣介石說：“盧漢率領的滇軍是你們中國的驕傲，是最有力的部隊。”
徐州會戰時，六十軍開赴魯南戰場，在禹王山之戰中打得英勇頑強，苦戰近月，全軍官兵傷亡過半，其中旅、團長陣亡5人，負傷4人。徐州會戰以後，滇軍雖然損失很大，但名聲大振。此時的蔣介石沒有采用削弱雜牌軍的慣用手段，他在武漢召見龍雲和盧漢，對滇軍英勇作戰大加讚揚，保證部隊不縮編，可速請本省補充兵員，武器不足由中央補充。當然，他還要求龍雲再派一個軍出師抗日，於是孫渡率領第五十八軍奔赴湖南第九戰區參加抗戰。爲了避免分化瓦解滇軍的嫌疑，蔣介石任命盧漢爲第一集團軍總司令，統一指揮五十八軍和六十軍。
早在南京國防會議期間，龍雲三番五次地表示，現在國難當頭，大家都應“少說廢話，多負責任。身爲地方行政負責者，當盡以地方所有之人力財力，貢獻國家，犧牲一切，奮鬥到底，俾期挽救危亡”。現在，他奉命派滇軍出征，大部分裝備、給養均由地方自籌，滇軍在前線也忠勇奮戰。但是龍雲的抗戰熱情並沒有抵消蔣介石對他的顧慮，一個突發事件反而增加了蔣對他的疑心。