正元元年（254年），高貴鄉公曹髦（máo）即位。這時，司馬氏代魏的局面明朗化了。
司馬氏世襲中外要職，集軍政大權於一己，擅行廢立，屠戮政敵，黨附曹魏皇室的將領遂先後舉兵反抗。
同年，司馬師誅殺夏侯玄後，鎮東將軍毋（Guàn）丘儉、揚州刺史文欽恐受株連，蓄謀舉兵。
正元二年（255年）正月，毋丘儉、文欽假稱受郭太后詔書，在壽春（今安徽壽縣）起兵，傳檄州郡，討伐司馬師。
鄧艾殺使者，兼程進軍，搶先奔赴樂嘉城（今河南商水境），建造浮橋，這樣司馬師到達後，才得以佔據樂嘉。文欽因落在大軍後面而戰敗於城下。鄧艾追擊文欽至丘頭，文欽逃奔吳國，降於吳丞相孫峻。
孫峻等魏國內亂之機率軍號稱十萬，想要渡江。
魏鎮東將軍諸葛誕派鄧艾據守肥陽。鄧艾認爲肥陽離敵太遠，非要害之地，便轉移到附亭駐紮，並派泰山太守諸葛緒等在黎漿拒敵作戰，擊退了吳軍。
同年，朝廷任命鄧艾爲長水校尉。並因爲他打敗文欽等一系列戰功，進封爲方城鄉侯，代行安西將軍職務。
同年七月，蜀漢衛將軍姜維乘大將軍司馬師病亡，督車騎將軍夏侯霸、徵西大將軍張翼等數萬人攻魏。八月，到達枹罕（今甘肅臨夏東北），遂向狄道（今甘肅臨洮）進軍。
徵西將軍陳泰命雍州刺史王經率所部進駐狄道，待他率主力自陳倉（今陝西寶雞東）到達後，再鉗擊蜀軍。
王經不俟陳泰軍至即擅擊蜀軍，先後敗於故關（今甘肅臨洮北）、洮西，大部傷亡或逃亡，殘部萬人還保狄道。姜維乘勝圍狄道城。
…… ……
大將軍司馬昭命鄧艾出任安西將軍，與陳泰併力抗擊蜀軍，並遣太尉司馬孚爲後援。
此時鄧艾等人認爲：
“王經的精兵在西邊戰敗，賊軍士氣很旺盛，乘勝的軍隊不可抵擋，而將軍帶領烏合之衆，跟在戰敗的軍隊後面，將士們喪失了鬥志，隴右動盪不安。
“古人有這樣的話：‘蝮蛇咬了手，壯士就砍掉自己的手腕．’孫子兵法說：‘車隊有時不去進攻，地方有時不用把守。’這是在小的方面有損失而在大的方面得到保全的緣故。
“現在隴右的災難，比毒蛇還要過分，狄道這地方，不只是不能把守的問題。姜維的軍隊，這是我們應該避開的鋒芒。不如分割險要防守，觀察敵人的破綻，等待敵人疲憊，然後再進軍救援，這纔是獲勝的計策。”
陳泰卻說，“兵書說‘修治大盾牌和攻城的戰車，要三個月才能完成，築起土山要三個月以後才能完工’。這確實不是輕兵深入，憑姜維的詭計所能倉猝辦到的。姜維孤軍深入，糧食供應不上，這是我們迅速進軍打敗敵人的時機，所謂迅雷不及掩耳，是必然的形勢。”
最後陳泰阻止了鄧艾放棄狄道的錯誤建議，三路魏軍合在一起，準備解圍狄道。
姜維督軍沿山進攻，被魏軍擊退。陳泰揚言截斷蜀軍退路，蜀軍震恐，遂於九月二十五日撤軍退走鍾堤（今甘肅臨洮南），狄道之圍遂解。
於是，朝廷任命鄧艾爲安西將軍，假節，兼任護東羌校尉。
此時，魏軍多數人認爲姜維已經力竭，不可能再出兵北向。
鄧艾卻不這樣認爲。他指出：
“洮西的失敗，可謂不小，軍心潰敗，倉庫空虛，老百姓流離失所，幾乎一敗塗地。現在來看，敵人有乘勝追擊的勢頭。而我方虛弱不堪，這是第一原因。敵人上下官兵級級相通，兵器銳利。而我方將領換了，士兵大多是新補充的，武裝器械也都陳舊，這是第二個原因。
“敵人乘船行進，而我們靠步行，敵逸我勞，這是第三個原因。狄道、隴西、南安、祁山，各自都需要守備的兵力，他們專心進攻一城，而我方則一分爲四。這是第四個原因。從南安、隴西，要徵用羌人的糧食，如果向祁山進軍，麥浪千里，很容易搞到糧食，這是第五個原因。敵人也有狡詐的計謀，他們一定會來進攻的。”
分析了以上情況後，他斷言姜維還會伺機進犯，加緊備戰。
甘露元年（256年）六月，蜀大將軍姜維與鎮西將軍胡濟約定在上邦（今甘肅天水）會合。七月，姜維率先出兵祁山（今甘肅東南部山地），聞鄧艾有備，乃改從董亭（今甘肅武山南）攻南安（今甘肅隴西東南）。
鄧艾則率軍搶佔武城山（今甘肅武山西南）據險拒守，與之相持。
姜維見地利已失，強攻不克，乃於當夜渡渭水東進，沿山路進取上邽。
兩軍戰於段谷（今甘肅天水西南）。胡濟失期未至。鄧艾大敗蜀軍，蜀軍士卒潰散，死傷甚衆。
姜維敗歸，自請貶爲後將軍。
此戰，鄧艾戰前料敵準確，戰中因機制變，始終掌握着戰役主動權，爲後世防禦作戰留下了寶貴經驗。同年，曹髦下詔褒獎鄧艾，命鄧艾爲鎮西將軍、都督隴右諸軍事，進封鄧侯。分五百戶，封子鄧忠爲亭侯。
這一時期，相對安閒，鄧艾又得以封侯，他就開衙建府，買婢招役，連續納有三房小妾。
納妾這件事，原配非常反對，而剋夫女卻積極支持，她甚至勸慰了原配半個月，原配才解開了芥蒂，一家人一天雲彩才散開了。
…… ……
甘露二年（257年）五月，魏將諸葛誕聯合東吳在淮南起兵反司馬昭。
司馬昭調關中兵力東下討伐諸葛誕。
蜀大將姜維乘機攻魏秦川（渭水流域）。十二月，姜維率兵數萬出駱谷（今陝西周至西南），到達沈嶺（今陝西周至南）。當時，魏在長城（今陝西周至南）積存大量軍糧，且防守薄弱。
鄧艾（時爲安西將軍）和徵西將軍司馬望恐姜維襲奪長城，立即合軍據守。
姜維軍進至芒水，依山爲營。鄧艾、司馬望率軍近水築寨。
蜀軍多次挑戰，鄧艾、司馬望堅守不出，兩軍長期對峙。次年三、四月間，姜維聞諸葛誕敗亡，只得引軍而還。
鄧艾因功升任徵西將軍，前後共增食邑六千六百戶。
…… ……
景元三年（262年）十月，蜀漢大將軍姜維起兵再度攻魏，攻入洮陽境。鄧艾率兵迎戰。鄧艾分析，姜維懸師遠征，戰線長，給養困難，難以持久。
於是，搶佔有利地勢，在洮陽以東的侯和（今卓尼東北）設陣，以逸待勞，阻擊蜀軍，雙方激戰後，魏軍發起反擊，蜀軍敗逃，姜維退往沓中（今甘肅舟曲西北）。
同年，總攬朝政的大將軍司馬昭制定先滅蜀再順江滅吳的戰略，任命司隸校尉鍾會爲鎮西將軍前往關中整軍備戰。