在日軍猛烈的攻勢中，中國已經苦苦撐守了將近5年的時光，蔣介石深知對日作戰的艱辛和困難。所以，在上一年的重慶軍事會議上，當魏菲爾表示英國將靠自己的力量守衛緬甸時，蔣介石只是付之一笑，他知道英國人遲早會降低調門來求他的，因而並沒有停止出兵的準備。蔣介石早就預料到在異域緬甸作戰情況將會更加複雜，一再告戒遠征的將領們要謹慎。現在，英國既然沒有堅守的意圖，更沒有決心，他怎麼會讓自己的精銳之師去充當掩護別人逃跑的犧牲品呢？面對形勢的突然變化，蔣介石並沒有慌亂，更沒有退縮。縱深配備，謹慎出擊，持久抗戰，既能打擊敵人，不做無謂的犧牲，又可以保障中國的大後方，這纔是最符合中國利益的戰略。蔣介石已經有了應變的初步計劃：以臘戍、密支那等緬北重鎮爲後方，以位於緬北的首都曼德勒爲中心，“集結主力於曼德勒附近，誘敵深入，待與交鋒之後，再反攻突破之”。
對緬甸的地形，蔣介石早已熟悉，從決定派兵人緬的那一刻起，他就開始研究緬甸的地形和交通，經常在侍從室送呈的緬甸地圖前沉思，構想着進攻和防禦的戰略部署。緬甸的中軸線就是南北貫穿它的惟一一條鐵路幹線，從南端的仰光起，向北依次經過東瓜、平滿納、曼德勒到達緬北重鎮密支那。仰光失守，東瓜兵力薄弱，遠征軍的主力還在緬北，離得最近的是曼德勒。如果傾力前突，後方將會空虛，一旦戰事不利，將面臨孤軍深入的危險。
蔣介石在3月19日與史迪威談話中明確談到他的這種擔心，指出由於指揮難以統一，“他日有撤兵必要之時，兩隊必陷入絕對混亂之現象而肇空前之危機”。而向曼德勒一帶集中，可以有充足的佈防時間。仰光輕易失守已經表明英國人是不可靠的，他們只想遠征軍掩護他們撤退，在一切都要靠自己的力量去應付的時候，蔣介石更加的謹慎。
蔣介石這一計劃，還有別的考慮：他十分懷疑中英軍隊的協同作戰能力。中、英在指揮權和聯絡上均不協調，仰光失陷前，中國在指揮權上雖願讓步，但英方並不願意指揮中隊，不願承擔由此而來的責任。仰光失陷後，蔣又對英方不放心，不願將遠征軍交給英方指揮，中、英、美在共同指揮上的協商始終未有結果。
另外英國長期殖民統治造成當地民衆反感甚至痛恨英軍，中國作爲英國盟軍，必然受到連帶影響，而緬甸混亂的交通管理也將極大影響中隊的機動。蔣介石說到，英緬軍不能取得人民合作，“當地人民……多被敵人所利用，尤以僧家反英爲甚。第五縱隊之猖獗，幾乎防不勝防。此種情形最爲可慘而可危”。後來，遠征軍幸得緬甸華僑的幫助，杜聿明回憶遠征緬甸時曾感嘆過，“如果不是廣大愛國華僑積極援助，我軍便不免要全軍覆沒了”。在得不到民衆支持，又是出國作戰，地形生疏，天時、地利、人和均不在盟軍一方情況下，慎重行事，應屬必要。
把遠征軍集中在曼德勒地區，縱深配備在防守中俟機反攻，從蔣的立場看，還有幾方面的有利因素。曼德勒扼緬北之咽喉，是緬北廣大地區的屏障，同時，又是中國經緬北西向印度公路、鐵路交通的樞紐，戰略地位十分重要。控制住曼德勒，既可使緬北地區成爲中國大西南地區的緩衝，避免日軍對大後方的直接威脅，又可保住中國經緬甸到印度的對外通道，維持獲得美國租借物資的國際交通線，符合中國的戰略利益。換句話說，在日軍攻佔仰光後，守住曼德勒，就成爲中國在緬作戰的最大利益目標。從緬甸地形看，以曼德勒爲界，以南多平原地區，以北則爲山地，便於防守，對武器配備落後於日軍的中隊也更爲有利。即使作戰失利，中隊以曼德勒爲中心，後有密支那、臘戍等穩固據點，撤兵也比較容易。
但是，新任中國戰區參謀長史迪威的想法一開始就和蔣介石有很大差異。史迪威對中國之行雄心勃勃，他一開始就沒有把其在中國的位置限於蔣介石的參謀長地位上。作爲一名職業軍人，指揮軍隊建功立業，是史迪威追求的目標。3月6日，當史迪威得知蔣將把緬甸戰役指揮權交給他時，如釋重負，寫道：“現在我不必每天早上在惶恐不安中醒來，搞不清楚我究竟能做些什麼來證明我的存在價值了。那種日子實在難以忍受。”史迪威認爲遠征軍只有立即反攻，纔有取得大規模勝利的可能性，如若拖延，可能會貽誤戰機。
對於史迪威的進攻主張，蔣介石當然是不贊同的。3月19日，蔣介石同他談話時指出：“我入緬部隊是應取消極態度，不應過分積極，自不宜遠離根據地向前突進。第五、六兩軍爲我軍惟一精銳，一旦遭受挫折，其影響將爲整個中國不可挽救之損失。”同時他還告誡史迪威，要對英軍具備戒心。史迪威以爲蔣介石是畏懼作戰，對此極爲惱火，躊躇滿志的他爲了實現自己的抱負，不得不以辭職和自己的國籍來逼迫蔣介石。
當然，史迪威之所以積極主張在緬甸進行進攻作戰，更主要的還是源自於美、英的全球戰略。緬甸是英國抵抗日軍侵犯印度的屏障，保住緬甸就可以減輕英國在印度的壓力，保證其在歐洲戰場充分發揮作用，這是符合美國“先歐後亞”的全球戰略的。所以，雖然史迪威對英國在緬甸的消極避戰和逃跑極度不滿，但他仍然接受了這一現實，並在戰爭中多次以中隊作爲英軍退卻的掩護。史迪威這種不顧及中國官兵民唉情感的做法，惡化了他同中國將領間的關係，’也終於加深了同蔣介石的矛盾。
3．史迪威簽發錯誤命令
3月21日，史迪威簽發中國遠征軍作戰命令。在決定中國遠征軍命運的關鍵時刻，蔣介石並不情願地對史迪威做出了讓步。中國遠征軍重心大幅度南移，蔣介石綜合中國各方情況提出的在曼德勒地區縱深配置兵力防守反擊的戰略計劃實際已告放棄。史迪威也滿意地承認：“這是一個相當大度的讓步。”遺憾的是，衡量當時緬甸戰場的實況，這一讓史迪威滿意的決策在戰略上卻並不明智。鋒芒畢露的史迪威對蔣介石提出的中英協同問題、緬甸地形、後方聯絡、第五縱隊等在緬甸作戰諸困難均不予以重視。在戰爭大規模展開後，這些問題即一一暴露。本來應該事先通盤考慮的問題遭忽視，其後果是極其惡劣的。蔣介石和史迪威
3月24日，東瓜正面日軍向遠征軍戴安瀾部發動猛攻，遠征的健兒奮勇抵抗，雙方傷亡慘重，東瓜保衛戰是第一次緬甸戰役中堅持最久的防禦戰。它使日軍南洋作戰以來第一次遭到嚴重挫折，沉重地打擊了日軍的囂張氣焰。在此役中陣亡的日軍大佐橫田在日記中寫道：“南進以來，從未遭受若是之勁敵。勁敵爲誰？即支那軍也。”3月底，東瓜戰役結束，鑑於第二○○師傷亡很大，杜聿明請示蔣介石後從東瓜撤退。史迪威大爲不滿，4月1日，飛抵重慶，告知蔣介石其權限未足，未能令出必行，並提出辭職。爲了保持同美國的友好關係，蔣介石對他好言相勸，重申對等支持。
在史迪威壓力下，蔣介石表現得十分沮喪，不得不派出羅卓英爲中國遠征軍司令官，協調前方指揮。羅卓英的職權，按蔣對史迪威的解釋是：“秉承將軍命令指揮在緬甸作戰之第五、第六兩軍以及其他部隊。”史迪威的到來，帶來了中美兩種文化間的衝突，史與包括杜聿明在內的大部分高級將領間都發生了嚴重衝突。任用資格較老而爲人又較圓通的羅卓英，可在史迪威與各將領間起一緩衝作用，減少發生誤會的機會，同時，史、羅形成的中美結合的指揮系統也可進一步加強指揮部的權威，對高級將領形成更大約束。蔣介石認爲出兵緬甸事關國家民族威望，他不希望因此而影響緬甸的作戰。
蔣介石在指揮權上做出了最大限度的讓步，應該說在4月間的緬甸戰場，史迪威對中國遠征軍的行動享有充分的指揮權，而按他一貫的進攻性作戰設想，是不會滿足於逐次抵抗的。於是，繼東瓜會戰之後，在平滿納地區與日軍繼續展開會戰成爲不可避免的選擇。蔣介石也有進行平滿納會戰的考慮：中國遠征軍浩浩蕩蕩大規模南下後，無不戰而後撤之理，而在東瓜會戰失利，英軍戰鬥精神再受打擊背景下，要使英緬甸軍維持戰線，中隊必須在正面進行有效抵抗，這樣才能鼓起英緬軍繼續作戰的勇氣。幸好戴安瀾率領的第二○○師在東瓜血戰12天爲主力集結贏得了10天時間。中路第五軍主力已在平滿納附近完成集結；東路第六軍已前出棠吉、羅衣考一線，與中路成犄角之勢；戰略預備隊第六十六軍也在快速跟進。
4月5日，蔣介石同入遠征軍第一路軍總司令羅卓英飛抵臘戍，再乘車至眉茵，會見駐緬甸英軍總司令亞歷山大，要求英軍竭盡一切辦法固守阿藍模。但亞歷山大拒絕了蔣介石的要求，反而要求蔣速派一個師南下，英國人的態度使蔣介石突然感覺到一絲陰影掠過並不怎麼明朗的會戰計劃。4月8日，蔣介石在杜聿明、戴安瀾陪同下巡視曼德勒一帶地形，對可能出現的最壞變化進行了安排。他認爲萬一在平滿納失利，可以把部隊撤回緬北山地，依託地形作縱深防禦。
平滿納戰役開局就不利，醞釀初期西線英緬軍已節節敗退。4月1日，放棄卑謬，5日，又失亞蘭謬，接着仁安羌又被包圍。4月10日，中國遠征軍部發布由史迪威提交經蔣介石批准的平滿納會戰計劃，隨後出兵仁安羌。在仁安羌戰役中，張軫的第六十六軍新三十八師在師長孫立人指揮下，經過兩晝夜激戰，擊潰西路日軍第三十三師團，斃敵1200多人，收復仁安羌，救出陷入絕境的包括英軍總司令亞歷山大上將在內的七千餘名英軍和100餘輛輜重汽車，一千餘匹戰馬以及被俘的英軍、記者和美國傳教士500餘人。仁安羌大捷是第二次世界大戰中，中隊和盟軍並肩作戰所取得的一次重大勝利。不少英國官兵飽含熱淚豎起大拇指高呼：“中國萬歲！”遠征軍的壯舉轟動了英倫三島，提高了中國在反法西斯戰爭中的地位。英美政府特向新三十八師師長孫立人頒發“帝國司令”勳章及“豐功”勳章，團長孫繼光及營長多人也獲得勳章。
但是，局部的勝利並沒有扭轉遠征軍戰略上的劣勢。遠征軍的積極作戰雖達到了遲滯敵人的效果，但是沒有達到擊垮敵人的目的。更爲嚴重的是，日軍抓住遠征軍主力前突，防禦地區縱而廣，側翼薄弱的弱點，對遠征軍進行了大範圍地迂迴包圍，盟軍方面的行動事實上已處處受制於日軍。
由於英國方面一再拖延，當時對中英軍隊既無統一的戰略部署，又無統一的指揮系統；中美英三國在戰略目標上也不一致；加之關鍵時刻，駐緬英軍背信棄義，單方面由曼德勒西渡伊洛瓦底江向印度退卻，致使遠征軍陷入孤軍作戰的境地。更爲氣憤的是英軍爲了自己順利逃跑，竟然向遠征軍司令部發出假情報，致使第二○○師跑了500公里的冤枉路，延誤了整整3天的時間，東線因此未得及時支援，節節敗退，一直退回西雙版納。日軍相續侵佔臘戍、龍陵、騰衝，5月3日，雲南邊城畹町亦不守，中國對外交通要道滇緬公路被切斷，第五軍開始向緬北撤退。
5月7日，蔣介石電令第五軍第二○○師、第九十六師及第六十六軍新三十八師向密支那、八莫轉進，勿再猶豫停頓，向國境撤退。但兩地已於4日、8日被日軍佔領，最後第五軍大部退往印度，第六、第六十六軍大部退回雲南。曾在臺兒莊、崑崙關立下戰功，被周恩來譽爲“黃埔之英，民族之雄”的戴安瀾在率軍突圍中身負重傷，犧牲於緬北茅邦村。
緬甸戰役，中國遭受巨大損失，近10萬精銳部隊，折損過半，美式軍械也大部丟失，蔣介石對此十分痛心。