鄧禹入關中，是從黃河北岸過汾陰而入，然後避開長安，在長安以北一路掃蕩。馮異入關中，則是從洛陽出發，過函谷關，一路直逼長安，正堵在赤眉軍向東方逃竄的必經之路上。
馮異先抵弘農郡，所至皆布威信，弘農羣盜稱將軍者十餘輩，皆率衆來降。馮異進至華陰，遭遇赤眉軍先頭部隊阻擊，馮異大勝，降其將劉始、王宣等五千餘人。赤眉軍首領樊崇等人大怒，盡起主力，前來華陰邀戰馮異。
見赤眉大軍前來，不下二十萬人，部下皆勸馮異道：“兵法曰，歸師莫遏。不如閃開一條道，讓赤眉軍順利東歸。赤眉軍一走，取關中易如反掌。”
馮異搖頭道：“赤眉軍一出函谷關，馬上就將威脅帝都洛陽。我等兵力雖少，也當死守華陰，將赤眉軍堵在關中，絕不可使其東歸。赤眉軍無糧，不能持久，我等只須耗其糧食，挫其銳氣，赤眉軍不久必然自潰。”
馮異扼守華陰，如同一盞紅燈，阻住了赤眉軍東歸之路。眼看此路不通，赤眉軍其實完全可以改道，走守備空虛的武關，從南陽進入中原。然而赤眉軍卻偏偏死心眼，非要在華陰和馮異死磕不可，一定要把馮異這盞紅燈變成綠燈，然後揚長而過。
再說鄧禹接到劉秀詔書，起程返歸洛陽，從雲陽出發，過頻陽，渡汾陰，入河東郡，進至安邑，再抵大陽，已到黃河岸邊。只須過河向東，再有兩日路程，便可抵達洛陽。
滔滔河水在前，天寬地闊，風急浪高，鄧禹停馬而觀，忽然慟哭。
鄧禹生性驕傲，甚至是過於驕傲。當初劉秀遣他入關中，撥給精兵兩萬，手下大將，也任由他隨便挑選。鄧禹心高氣傲，早已成名的大將，如吳漢、耿弇等人，一個也不選。鄧禹選了誰？以韓歆爲軍師，李文、李春、程慮爲祭酒，馮愔爲積弩將軍，樊崇（非赤眉軍首領，同名而已）爲驍騎將軍，宗歆爲車騎將軍，鄧尋爲建威將軍，耿爲赤眉將軍，左於爲軍師將軍，皆是寂寂無名之輩。鄧禹的潛臺詞就是：別看手下一羣蝦兵蟹將，但只要有我鄧禹在，一切皆可搞定。而且，也只有選這些無名之輩，才能更顯出我鄧某人的能耐。
然而，鄧禹終於在關中失敗，而且是慘敗。可想而知，一旦回到洛陽，他將再也沒有機會執掌大軍，從而爲自己雪恥正名。他的人生形象，也將永遠定格爲一名恥辱的敗將，被史官載入史冊，供後人譏笑檢討。
這就是他鄧禹的終局嗎？不！他還沒有回到洛陽！
此時，他手上仍有萬餘精兵，他還有最後一次翻本的機會，他還可以爲命運作最後一搏！一勝遮百醜，他此刻最需要的，便是一場勝仗。
劉秀的詔書，已經嚴令他即刻返回洛陽。詔書固然不容違抗，但他的個人榮譽更須要捍衛。不管如何，他必須再挑戰一次赤眉軍，贏得一次勝利，爲自己挽回榮譽。只要能挽回榮譽，哪怕劉秀日後治他欺君抗命之罪，他也將死而無悔。
鄧禹臨河涕零，部下也無不感奮，皆願隨鄧禹作最後一戰。鄧禹於是渡過黃河，反折向西，屯兵湖縣，遣使者邀馮異共擊赤眉軍。
鄧禹和馮異的關係非同一般，劉秀落難河北之時，兩人左膀右臂，共保劉秀，你生火來我做飯，你牽馬來我挑擔，稱得上是過命的交情。馮異的弟弟馮愔謀反，鄧禹顧念與馮異之私交，特意法外容情，保全馮愔之性命。鄧禹就覺得，他幫過馮異這麼大的忙，如今兄弟我有難，你馮異無論如何，也得幫兄弟我一把。
此時馮異已經在華陰堅守六十多天，與赤眉軍前後數十戰，降赤眉軍將卒五千餘人。所謂小刀割肉，一切都在按預定計劃進行。鄧禹遣使前來邀戰，馮異持重謹慎，感覺鄧禹之計太過貪功冒進，實非良策，回書婉拒道：
異與賊相拒且數十日，雖屢獲雄將，餘衆尚多，可稍以恩信傾誘，難卒用兵破也。上今使諸將屯黽池邀其東，而異擊其西，一舉取之，此萬成計也。
鄧禹接馮異之回書，悒然不樂，與鄧弘商議。鄧弘好戰，憤然道：“馮異不肯出戰，是怕你搶了他的頭功。咱們不管，先打了再說。”鄧禹大喜道：“我也正是此意。沒有馮異，咱們照樣能贏。”
劉秀見鄧禹不回洛陽，反而又折回關中，早知其意，大怒，命使者急攜詔書，宣敕鄧禹，嚴禁出戰。詔書措辭極其嚴厲，曰：
慎毋與窮寇爭鋒！赤眉無谷，自當來東。吾以飽待飢，以逸待勞，折棰笞之，非諸將憂也。無得復妄進兵！
劉秀髮完詔書，遣破奸將軍侯進等屯新安，建威大將軍耿弇等屯宜陽，一方面接應馮異、鄧禹，一方面力求一次性解決赤眉軍，敕諸將曰：“賊若東走，可引宜陽兵會新安；賊若南走，可引新安兵會宜陽。”
鄧禹鐵了心要與赤眉軍一戰，劉秀的詔書也不可阻攔。鄧禹以鄧弘爲先鋒，挑戰赤眉軍。赤眉軍也會用計，在輜重車中裝滿黃土，面上則薄薄地鋪上一層豆，與鄧弘戰而佯敗，棄輜重車而走。鄧弘兵士餓了多日，見了滿車黃豆，更喜過見了滿車黃金，一番哄搶，陣形大亂。赤眉軍引兵殺回，鄧弘軍大潰。鄧禹急忙領兵來救，馮異聞報，也迅即趕來馳援，赤眉軍兵鋒稍挫。
馮異雖獲小勝，心中卻知士卒又餓又累，實在不堪再戰，於是提議休整數日。鄧禹有如輸紅了眼的賭徒，一心想乘勝追擊，笑馮異道：“馮將軍何怯矣！”言罷，領兵再戰赤眉軍。馮異唯恐鄧禹有失，無奈之下，只得率衆同戰。
赤眉軍奮勇，鄧禹與馮異大敗，死傷三千餘人，兵勢潰散。
鄧禹突出重圍，隨身僅剩二十四騎，無顏再見馮異，逃歸宜陽。鄧禹自知罪大，上書請辭大司徒，上樑侯（鄧禹原封酇侯，建武二年春，改封樑侯，食四縣）印綬。劉秀網開一面，免去鄧禹大司徒之職，仍封樑侯依舊（古人雖然官爵並稱，但從處罰上講，剝奪爵位卻遠比罷官嚴厲。罷官還好，仍有機會東山再起，一旦剝奪爵位，類似於今日之開除黨籍，幾乎意味着在政治上已判死刑）。數月之後，改拜鄧禹爲右將軍。
此後，鄧禹在軍事上再無建樹，改以任文職爲主，日後雖仍排名東漢開國第一功臣，終有名難符實之感。帝國其餘戰區，將星璀璨，而佔據帝國半壁江山的關中戰區，除了鄧禹本人之外，最終竟然無一人入選雲臺二十八將，主帥鄧禹實也難辭其咎。
再說被鄧禹活生生拖下水的馮異，跟着鄧禹慘敗，與軍衆失散，棄馬步行，走回谿阪，僥倖逃得性命，與麾下數人歸營，收集散卒，招募營保，又拼湊起數萬人，與赤眉軍約期再戰。
馮異精選壯士三千，換上赤眉軍的衣服，預先埋伏於道路兩側。天明，赤眉軍驅先鋒萬人來戰，馮異遣數千人相迎。赤眉軍見馮異勢弱，以爲其兵力不過如此，於是盡出主力，試圖一口吞掉馮異。馮異這才悉出大軍迎戰。
直戰至太陽西斜，赤眉軍氣衰，馮異伏兵盡起，衣服相亂，赤眉軍不能識別，衆遂驚潰。馮異一路追擊，大破赤眉軍於崤底，降其男女八萬人。
捷報傳來，劉秀大喜，特賜詔書，慰勞馮異曰：“赤眉破平，士吏勞苦，始雖垂翅回谿，終能奮翼黽池，可謂失之東隅，收之桑榆。方論功賞，以答大勳。”
公元二十七年正月，劉秀親臨宜陽坐鎮，靜待赤眉軍自投羅網。
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赤眉軍崤底一敗，餘衆尚剩十餘萬人，然而已精銳盡喪，加上糧食匱乏，東歸之心越發急切，慌不擇路，只能硬着頭皮往前闖。赤眉軍行至宜陽，正遇劉秀親勒六軍，嚴陣以待。
赤眉軍早已不是當初的赤眉軍，飢寒交迫，心喪膽裂，忽遇大軍，驚震不知所爲，只得遣劉恭談判投降，問劉秀道：“盆子將百萬衆降，陛下何以待之？”
劉秀答道：“待汝以不死耳。”
赤眉軍已是走投無路，不投降只有兩個後果，要麼戰死，要麼餓死；投降的話，至少還能保命。首領樊崇於是領皇帝劉盆子及丞相徐宣以下三十餘人肉袒歸降，獻傳國玉璽及從劉玄處繳獲的落星劍。劉秀將傳國玉璽自留，而以落星劍爲長兄劉縯殉葬。
劉秀命赤眉軍將士盡解兵器甲冑，堆於宜陽城西，高與熊耳山齊。又命縣廚賜食，赤眉軍將士皆得飽餐。
次日清晨，劉秀大陳兵馬於洛水之濱，命赤眉軍列而觀之。劉秀挑釁地看着一衆赤眉軍首領，說道：“有沒有後悔投降？我現在可以放你們回去，歸營勒兵，和我一決勝負，免得你們口服心不服。”
赤眉軍首領中，唯徐宣能識字，善應對，乃公推徐宣作答。徐宣叩頭道：“臣等出長安東都門，君臣計議，歸命聖德。百姓可與樂成，難與圖始，故不告衆耳。今日得降，猶去虎口歸慈母，誠歡誠喜，無所恨也。”
劉秀見徐宣所答，倒也文辭可觀，大笑道：“卿所謂鐵中錚錚，庸中佼佼者也。”又指赤眉軍諸首領，曉諭道，“諸卿大爲無道，所過皆夷滅老弱，溺社稷，污井竈。然猶有三善：攻破城邑，走遍天下，本故妻婦無所改易，是一善也；立君能用宗室，是二善也；餘賊立君，迫急皆持其首降，自以爲功，諸卿獨完全以付朕，是三善也。”於是盡收赤眉軍之兵，置赤眉軍各首領與妻子於洛陽，每人賜宅院一處、田地二頃。
本年夏，樊崇、逄安謀反，誅死。楊音在長安時，曾對劉秀叔父劉良有恩，因此得以賜爵關內侯，與徐宣俱歸鄉里，善終於家。謝祿則被劉恭刺死，爲劉玄復仇。劉秀憐劉恭之義，赦而不誅。
至於赤眉軍擁立的皇帝劉盆子，劉秀見其年少無知，心甚憐之，賞賜頗厚，封爲趙王郎中。劉盆子日後雙目失明，劉秀又特地在滎陽劃出一塊地皮，建爲市集，以市集之稅供養劉盆子終身。
縱橫一時的赤眉軍，就此灰飛煙滅，其規模之巨、爲禍之烈，前此未曾有之，後來也罕有其匹。而赤眉軍從西漢皇陵盜取的那些驚人寶藏，隨着赤眉軍的消失，也神秘地不知所終，成爲中國歷史上的一大疑案。
赤眉軍既滅，劉秀大軍撤回洛陽，開始全力經營中原。整個關中地區，則全權交託在了馮異手上。
赤眉軍雖去，關中仍是一鍋亂粥：延岑據藍田，王歆據下邽，芳丹據新豐，蔣震據霸陵，張邯據長安，公孫守據長陵，****據谷口，呂鮪據陳倉，角閎據汧，任良據鄠，汝章據槐裡，各稱將軍，擁兵多者萬餘，少者數千人，轉相攻擊。其中以延岑最具實力和野心，自稱武安王，拜置牧守，意圖霸關中爲己有。
馮異且戰且行，屯軍上林苑中。延岑引張邯、任良來攻馮異，馮異擊破之，斬首千餘級。延岑敗走攻析，馮異追擊，大破之，降八千餘人。延岑就此一蹶不振，自武關走南陽，遁出關中。馮異從此威震關中，四方豪傑先後歸降。
馮異在關中根基漸固，兵食日盛，於是誅豪傑不從令者，褒賞降附有功勞者，悉遣其渠帥詣洛陽，散其衆歸本業，務農桑，關中悉平。蜀帝公孫述素有圖謀關中之心，數度遣兵來犯，皆爲馮異擊潰。
馮異主掌關中，懷撫郡縣，申理枉結，出入三歲，上林成都，百姓歸心，私下尊號馮異爲“咸陽王”。