5月8日出擊前最後一個小時裡，珊瑚海兩百海里內四艘航母上完成着同樣的準備工作，唯一不同的或許是爲美國飛行員發的是巧克力，而日本飛行員發的是米糕。偵察機都在日出前出發了。命運註定搜索的飛機幾乎將同時發現彼此的目標。
八時十五分，美軍飛行在最北邊的偵察機發回報告:敵人的航空母艦特遣艦隊在列剋星敦號東北約一百七十五英里的海面上以每小時二十五海里的速度向南行駛。僅僅幾分鐘以後，美國航空母艦的無線電臺收到了日本人興高采烈的報告，顯然表明他們自己也被發現了。隨後約克城號和列剋星敦號共起飛15架戰鬥機、46架轟炸機和21架**機共82架飛機撲向日本艦隊。
一小時零三刻鐘以後，美突擊機隊發現翔鶴號和瑞鶴號正向東南方向行駛，兩艘航空母艦之間相距八英里，各由兩艘重型巡洋艦和驅逐艦護航。正當美國人利用寶貴的幾分鐘，在團團積雲裡組織進攻的時候，翔鶴號趁機出動了更多的戰鬥機，瑞鶴號則躲進下着暴雨的附近海面。
向着嚴密防衛着的敵人艦隊的航空母艦發起首次進攻的美國飛行員，面對真正的強敵時還是亂了陣腳。**機和俯衝轟炸機被零式戰鬥機衝散，且缺乏配合，**射進海里，偏離目標很遠，轟炸是盲目的。只有兩顆**擊中翔鶴號，翔鶴號飛行甲板上因油燃泄漏而起火。十多分鐘以後，列剋星敦號上的飛機趕來了，但難於發現厚厚的雲層底下的敵艦。使進攻受到進一步的挫折。
只有十五架轟炸機好不容易發現了一個目標，但它們只有六架野貓式戰鬥機保護，很容易被零式戰鬥機衝散，**進攻再次失敗，轟炸機又只投中一枚**。(然而，美國飛行員的報告卻不是這樣。泰勒上尉在第一次攻擊之後樂觀他說:“左舷首尾約五十至一百英尺、從吃水線到飛行甲板是一片火海……在發動進攻之後約十五分鐘，最後看到這艘航空母艦時，火燒得很猛烈。據信它受到了非常嚴重的破壞，最後沉掉了。”)所剩的43架美軍飛機返航時，卻發現日本對手能夠發動更有效的進攻。
由於有雷達，列剋星敦號的戰鬥機指揮官在敵機仍然在東北方向七十多英里的空中時就能知道它們的到來，並起飛戰鬥機進行截擊。但第5航空戰隊的69架艦載機在尚未受攔截之前已經分成了3個攻擊隊。日**機隊首先飛臨美艦上約克城號。由於該艦靈活地進行規避，日機的攻擊未見成效。
但是，在環形警戒序列中的兩艘航空母艦都在自行進行規避的結果，使這兩艦之間的距離迅速拉大、警戒艦隻也隨之一分爲二，從而削弱了對空防禦，給日機以可乘之隙。日機對約克城號左舷投射8條**，均被該艦避開。在隨後轟炸機隊開始對約克城號俯衝投彈。有一顆800磅的**擊中了該艦艦橋附近的飛行甲板，但仍能繼續戰鬥。
日**機隊攻擊列剋星敦號時，成功地運用了夾擊戰術，從該艦艦首的兩舷、15-70米高度、1000-1500米距離投射**。列剋星敦號由於噸位較大，迴圈半徑較大，轉彎不靈活，日機投射的13條**中有2條擊中該艦左舷，使其鍋爐艙有三處進水。列剋星敦號正在拼命規避**時，日轟炸機隊又開始對其進行攻擊，又有2顆**命中目標。這場遭遇戰只持續十三分鐘，日本人飛走的時候，興高采烈地報告他們替前一天祥鳳號的失敗報了仇，毫不含糊地擊沉了一艘"大型航空母艦"和一艘"中型航空母艦"。
實際上，列剋星敦號儘管由於被**和**擊中，產生7度橫傾，但該艦調整燃油之後，恢復了平衡，繼續接納返航的飛機着艦。同時爲戰鬥機加油加強制空。但由於燃油泄漏，列剋星敦號艦內突然發生爆炸，並引起大火，火勢迅速蔓延，以至無法控制。下午15時左右，艦長下令全體艦員離艦。17時許，費爾普斯號驅逐艦奉命對其發射5條**，列剋星敦號於17時56分沉沒。已經降落到該艦的36架飛機也隨之沉入大海。
美第17特混艦隊約克城號上雖然尚有轟炸機和**機27架、戰鬥機12架，但已入夜，弗萊切無意再戰，遂率隊撤離戰場。第二天，瑞鶴號的飛行員爲追擊美艦再次進行偵察巡邏時，海上只有列剋星敦號的殘骸了。珊瑚海海戰是戰爭史上航母編隊在遠距離以艦載機形式首次實施交戰，雙方軍艦都沒有碰面，也幾乎是太平洋戰爭中最公平的一役，雙方都是突然相遇，基本反映出雙方的戰鬥力。
雙方各自損失了一艘航母和一艘驅逐艦，但美國失去了大型航母列剋星敦號，而日本僅損失了祥鳳號輕型航空母艦，飛機方面日本損失飛機77架，美國損失66架，這使日本在戰術上獲得小勝，但卻沒能達成預定目標。這是一場歷史上從未有過的海戰，雙方艦隊都是在雙方視距之外進行交戰的。
從戰術上看，珊瑚海海戰可以說是日軍略勝一籌。雖然日軍飛機和傷亡人數多於美國，但他們以損失1.2萬噸"祥鳳"號和在圖拉吉島外圍被擊沉幾艘小艦的較小代價，換取了擊沉"尼奧肖"號、"西姆斯"號和3.3萬噸大型航空母艦"列剋星敦"號的勝利。
然而從戰略上看，則是美國贏得了勝利。開戰以來，日軍的武力擴張第一次遭到遏制，進攻莫爾茲比港的作戰計劃只得向後推遲。雖然從數字角度來看，美國的損失比較大，但美軍成功挫敗了日軍繼續南下的企圖，因此這場海戰的最大贏家仍然是美國，日本海軍不可戰勝的神話第一次遭到了沉重打擊，珊瑚海海戰是太平洋戰場上戰局發生逆轉，進入戰略相持階段的標誌。