曹丕稱帝那年，欲封程昱爲三公，不想有人反對，認爲曹操攻打呂布時，鎮守東阿縣城的程昱曾向缺糧的曹操，提供了內雜人肉的糧食，所以不能位列三公。
程昱，出生於公元141年，本名程立，字仲德，兗州東郡東阿，即時下山東省東阿縣人。有兩子，長子名程延，次子名程武，有一孫名程曉。
程昱斬露頭角於東阿縣城。其時該縣縣丞王度，響應黃巾亂軍，燒掉縣衙倉庫，以示與朝廷決裂。城內一亂，許多官吏與民衆，便攜老負幼逃出城外避難。其時程昱正休假在家，面對此情，他一邊組織大家加強自身防護，一邊派人去偵察王度一夥動向。
偵察者回報，說王度等人燒了倉庫後，因人少不敢固守城中要隘，已出城西，屯駐在離城約五里路的地方，靜等與黃巾亂軍匯合。程昱即對縣中大戶薛房等人說："如此看來，王度焚燒倉庫，只是爲了擄掠財物而已。趁着現在他們在城外，我們馬上返城，憑藉高固城牆閉門堅守，城內穀米多貯，足夠支撐。而王度如無黃巾助虐，難成氣候。"
薛房等人覺得這個主意可以，但那些吏民，則死活不從。程昱就差人悄悄騎馬去往對面，然後又讓他們舉火吶喊回趕。程昱與薛房等人便大喊："賊兵攻來了，要活命的快往城內跑啊！"吏民恐懼，悉數歸城。王度聞之，帶人來攻，但難攻入。因於王度人數不多，程昱組織了一次反擊，直打得王度不敢招架，逃之夭夭。東阿由此得安，程昱因此揚名。
公元192年，兗州刺史劉岱與袁紹、公孫瓚和親。袁紹讓妻子居於劉岱處，公孫瓚則派從事範方帶兵進駐兗州。不久袁紹與公孫瓚不和，公孫瓚讓範方轉告劉岱，讓劉岱交出袁紹妻子，否則一俟他打敗袁紹，就去收拾劉岱。劉岱左右爲難，他的別駕王彧推薦："程昱有謀略，能斷大事。"
劉岱便召程昱問計，程昱說："袁紹離你近，公孫瓚離你遠，捨近求遠，不妥。袁紹時下雖弱於公孫瓚，但其擁有道義，因此你不要只顧眼前，不思長遠。"後來公孫瓚果然敗於袁紹。劉岱上表朝廷封程昱爲騎都尉，但程昱以身疾爲由婉辭。
劉岱死於黃巾亂軍後，曹操兵臨兗州，佂召程昱，程昱一口答應。有人疑惑："你拒劉岱，卻迎曹操，何故？"程昱笑而不答。
程昱一到，曹操便跟他談論大事，頓識其才，即任程昱爲壽張令（參謀）。曹操因父被殺遷怒徐州時，讓程昱與荀彧留守鄄城。不想此時曹操好友張邈叛迎呂布攻入兗州，四周郡縣響應，唯有鄄城、範縣、東阿三縣，在程昱與荀彧的把控下，堅如磐石，從而爲曹操保得了東山再起的根據地。
曹操從徐州返還，聽荀彧說，程昱少時常夢雙手託日的場景，曹操感慨萬千，對程昱道："若非程卿之力，吾無所歸矣。"便任程昱爲東平相，又以"託日"夢境，讓程昱將原名中的"立"，改爲"昱"。
曹操在與呂布爭霸中，數度失利，處於下風，加上其時蝗災嚴重，袁紹便派使者遊說曹操，讓他遷居鄴城，共同對付呂布。曹操心動，準備施行。程昱力勸："袁紹懷有吞併天下之心，但其智力不足，難成大事。你去往他處，袁紹會讓你做韓信、彭越嗎？時下你雖然只擁三城，但有忠心於你的衆人協助，霸業可成，希望你三思。"於是曹操放棄袁紹邀約。
漢獻帝劉協定都許縣後，封程昱爲尚書。其時兗州尚未綏撫穩當，便又遣程昱爲東中郎將，領濟陰太守，都督兗州事。
公元198年，劉備被呂布追打，前來歸附曹操。程昱提醒曹操："劉備非池中之物。"建議斬之，以絕後患，但曹操不聽。
第二年，袁術欲北上與其兄袁紹勾聯，劉備向曹操要兵，表示願去攔擊袁術，曹操同意。聞知此事，程昱即刻趕往曹營阻止，說劉備得兵，必滋異心。曹操如夢初醒，但已追至不及。果然，袁術病死後，劉備轉道徐州，殺了曹操所任徐州刺史車胄，舉兵背反曹操。
官渡之戰開戰初始，袁紹大軍需要通過程昱所守的鄄城，其時程昱手下僅有七百兵卒，曹操欲派兩千援兵過去，程昱拒絕："袁紹爲人自大，主公不增兵於我，袁紹不會攻城，如若授兵於我，袁紹必攻，區區三千兵卒，安能抵禦十萬虎狼？"果然，袁紹不屑鄄城，擦城而去。
曹操驚異程昱此番判斷，對賈詡感慨道："程昱的勇膽，超過了戰國時期的勇士孟賁和夏育。"
公元208年，曹操南征荊州，劉琮不拒而降。棲居樊城的劉備聞風逃奔東吳求助。當時多人認爲孫權必殺劉備，程昱卻說："劉備向有英名，且手下關羽、張飛皆是萬人之敵，故孫權必會與其結盟。"事後果然證明了程昱的判斷。
荊州既得，曹軍勢力鼎盛。一天，曹操對程昱感慨："當初兗州之敗，若非你勸我別附袁紹，我現在怎能來到這裡？"
程昱答："此所謂'知足不辱'是也，時下該輪到我急流勇退的時候了。"於是向曹操繳還兵權，闔門不出。
公元211年，曹操親自征伐韓遂、馬超。行前，曹操懇求程昱幫助留守的曹丕參知軍事。期間曹丕鎮壓叛軍，獲得俘虜，欲予盡斬。程昱勸導寬恕降者，但曹丕不聽。程昱便不再作聲。曹丕後來有所醒悟，暫緩殺虜。不久曹操指令到達："不可誅殺，收心爲要。"曹操對程昱勸導曹丕之舉，甚爲感謝。
程昱是個文人，文人多有個性。程昱生性剛戾，與人多有不和。有人因恨程昱過於自傲，告其謀反，但曹操不僅不理，反而對程昱予以更加優待。
公元220年，曹丕代漢稱帝。程昱復爲衛尉，進封安鄉侯，增邑三百戶，並前共有八百戶。同時分封其兩子爲列侯。期間程昱謝世，曹丕聞之慟哭，追授其車騎將軍，諡曰肅，壽八十。
公元233年，程昱從祀於曹操廟庭。