順利攻佔大理，完成大迂迴包抄後，蒙哥汗立即發起進攻。寶佑六年（1258年），蒙軍分四路侵宋：塔察兒攻鄂州，後因失利由忽必烈取代；兀良合臺從雲南北上，計劃於次年在潭州（今湖南長沙）會師；蒙古軍諸翼都元帥也柳乾等將攻江淮作爲牽制；蒙哥汗親率十萬大軍入蜀，計劃幾路在鄂州會師後再一起殺向杭州。但事實上忽必烈、兀良合臺兩路很晚纔出兵，此戰主要就是蒙哥汗親征四川。進攻四川的蒙軍主力分三路入蜀，蒙哥汗自率主力由隴州入大散關，宗王莫哥由洋州入米倉關，萬戶孛裡義由魚關入沔州。宋廷也詔令京湖制置使馬光祖移司峽州，六郡鎮撫使向士璧移司紹慶府（今重慶彭水），以策應川軍。蒙哥汗剛剛入蜀就在苦竹隘（今四川劍閣以北）遭到頑強抵抗。蒙哥汗親自督戰，各部蒙軍輪番進攻，就是無法攻克這個小關。蒙哥汗讓俘虜張實進城招降，但張實一進城就與守將楊立一起堅守，把蒙哥汗氣得直跺腳，宋廷特授張實和州防禦使。但宋軍各路援軍和糧隊均被汪世顯之子汪德臣率軍擊退，最後關內糧盡，裨將趙仲武偷開城門，蒙軍才終於進入。
楊立仍率軍巷戰，壯烈殉國，蒙軍抓住張實後將其肢解。突入川內的蒙軍在成都平原上勢如破竹，駐紮在重慶的四川制置使蒲擇之遣統制劉整等率軍反攻佔領成都的蒙軍。但這一次蒙軍再不像以前一打就跑，這一次來了就沒打算走了，而是奮起反擊，宋軍敗退。蒙軍又趁勢攻佔東、西川連接地遂寧府。現在蒙軍佔據川西，宋軍佔據川東，若是以往蒙軍不會長期留在川內，但這一次卻主動進攻川東。蒲擇之屢戰屢敗，甚至被蒙水軍從嘉州（今四川樂山）出發，衝過重慶，進入涪州（今重慶市涪陵區）。宋廷詔以樞密使賈似道爲京湖、四川宣撫大使，全面負責長江中上游軍事；以保康軍節度使呂文德爲四川制置使兼湖北安撫使，到重慶接替蒲擇之。賈似道是孟珙臨終前推薦接替自己的人才，後來成長爲權相，被《宋史》列入《奸臣列傳》，但他在前期指揮抗蒙確實發揮了很大作用。蒙軍進攻川東，首選目標就是當年餘玠專門修築的合州釣魚城。蒙哥汗先遣使勸降，左領軍衛上將軍、興元府駐紥御前諸軍都統制兼知合州王堅斬殺來使，以示堅守到底的決心。
蒙哥汗大怒，率大軍進圍釣魚城，並遣都元帥紐璘在涪州造浮橋，沿江紮營數十里，以切斷四川、京湖兩大戰區的聯繫。合州的地勢和重慶非常類似，位於嘉陵江、渠江和涪江交匯處，城區如一條長舌被包圍在幾條大江中，實爲半島地形，只有一條狹長的小路連接陸地。而這個半島同時也是一座小山，所以防守方自然就佔據了居高臨下的絕佳射擊位置。守軍只需堵住連接陸地的小路，攻方如果要從江面上突破，則完全暴露在守軍炮口之下，如果從陸路進攻，一條狹長的小路也是絕佳射擊區間。所以，合州，包括下游的重慶在古代都是天生形勝之處，極其易守難攻，而餘玠事先在城中囤積的大量物資也讓王堅有了足夠的底氣堅守。蒙軍從開慶元年（1259年）正月開始攻城，連續數月猛攻沒有任何進展。而賈似道移司峽州，呂文德、向士璧等率軍猛攻涪州，激戰七十餘日，終於大敗紐璘，衝破涪江浮橋進入重慶。《元史》稱紐璘大敗呂文德，但又撤兵讓其通過，顯然是不合理的。呂文德立即率艦隊溯嘉陵江而上救援合州，蒙軍連忙阻截，但初戰不利。
蒙哥汗急調五路萬戶史天澤率軍阻截，史天澤精於水戰，將艦隊分作兩翼，順流而下，擊敗呂文德，追擊至重慶。雖然外援盡失，但釣魚城沒有任何鬆動，蒙哥汗雖多次親自督戰，但蒙軍損失越來越大。有一次汪德臣率精兵趁夜登上外城，中軍統制張珏（jué）率兵仰攻，激戰至天明，蒙軍不支退下。汪德臣單騎到城下喊話：“王堅！我來是爲了存活你一城軍民，要早降。”話音未落，一顆炮彈擦着汪德臣的臉蛋飛過，這位蒙軍首屈一指的猛將竟然驚嚇過度，死了。宋軍又發炮摧毀了蒙軍攻城器具，天又下起大雨，蒙軍只好狼狽退去。按說這種圍城戰一般是守方缺乏補給，所以被攻方困死，但釣魚城之戰卻恰恰相反，圍城的蒙軍補給開始困難。進入夏季，北方來的人、馬都耐不住熱，開始生病。宋軍在城頭扔下大量活魚、麪餅並致書道：“你們烹鮮食餅，再守十年，也不可得。”體現了高度樂觀的革命精神。蒙哥汗無奈，七月，留3000兵圍釣魚城，大軍轉攻重慶。
然而就在這個時刻，蒙哥汗突然駕崩了！是的，席捲亞歐的大蒙古國大汗突然死在了四川合州釣魚城下！在西方曾流傳着一個故事：蒙古西征大軍到達裡海邊時，只見一片汪洋，於是找當地人問路。一位聰明的牧人告訴蒙古人這裡就是世界的盡頭，於是蒙古人就回去了，西歐就得救了。這個故事既非史實又不符合情理，不過很長一段時間內，確實是西歐人對蒙古人無故突然退兵能作出的唯一解釋。而事實的情況是蒙哥汗突然崩於釣魚城，蒙古諸王爲爭奪汗位陷入內鬥，所以戰線全面收縮。後來得知原委，西方人感嘆是釣魚城這座川東小城拯救了歐洲。蒙哥汗崩後，史天澤等護送靈柩北返，路上逢人便殺，殺了兩萬多人，回到漠北。但蒙軍沒有放棄成都，而是在成都設都元帥府，與宋軍形成了東、西川對峙的局勢。微妙的是除江淮戰場上用於牽制的蒙軍外，兀良合臺和忽必烈兩路直到蒙哥汗親率的這一路苦戰九個月兵敗撤返之後才啓動。進攻江淮的蒙軍損失很大，遭到名將杜杲之子知揚州杜庶的打擊，主帥也柳幹戰死，大將孛花被俘。蒙哥汗又調割據山東的漢族軍閥李璮（tǎn）進攻淮東，宋廷遷杜庶爲兩淮制置使，又擊敗李璮。
這一路不但損失慘重，也沒有起到牽制作用，許多宋軍從兩淮調往上游赴援。兀良合臺沒有直接進攻湖南，而是去進攻安南（今越南北部）。《元史》稱蒙軍大勝，但兀良合臺又撤走，而且從後來宋廷給安南國王升官來看，蒙軍應該是吃了敗仗。最奇怪的就是忽必烈這一路，忽必烈是後來才接替塔察兒上任的，動作慢得出奇。蒙哥汗七月崩於釣魚城，忽必烈八月才渡淮，九月才進攻。現在流行的說法是忽必烈九月初一才接到宗王穆哥從合州傳來蒙哥汗已崩，要他趕緊回哈剌和林爭奪汗位的消息。忽必烈覺得不能直接回去，要先打一場勝仗作爲撈取汗位的資本，於是向鄂州進攻。鄂州守軍始終堅守，十一月賈似道纔得到擊斃蒙哥汗的消息，但卻並不奮起反擊，而是遣使求和，願意割讓長江以北的土地，並稱臣納貢。但忽必烈妻弘吉剌氏派人疾馳至鄂州軍前，要求忽必烈必須馬上回去，所以使者正在談判時，忽必烈突然撤兵纔沒有談成。此說見於《宋史·賈似道傳》，現代史評大多采用以上說法，但很顯然這並不是事實。首先，蒙軍並未保守蒙哥汗駕崩的消息，遠在臨安的宋廷在八月十四日便得到消息，忽必烈、賈似道不可能那麼晚纔得到消息。
其次，即使忽必烈急於北迴爭奪汗位，也沒有必要全軍撤退，蒙哥汗一路尚在成都駐軍，忽必烈也應該駐軍以防宋軍邀擊。再次，所謂的“鄂州和談”完全不符合情理，很可能根本就是子虛烏有，是元人編寫《宋史》時對抗蒙名將賈似道的污衊。那麼根據時間關係，我們很容易得出結論：忽必烈接替塔察兒後，並未按蒙哥汗的部署進攻京湖路，恰恰是等到蒙哥汗戰死後才動兵，兀良合臺也在此時才從廣西向潭州開進。蒙軍突然從南方出現一度引起宋廷震恐，宦官董宋臣提議遷都，遭到衆人一致批駁。節度判官文天祥上書請斬董宋臣，最終理宗安下心來繼續調度作戰。雖然宋軍在南方確實疏於佈防，但其實當年孟珙、李曾伯並非沒有考慮敵軍從南方突破的可能，早在潭州築城佈防。湖南制置副使向士璧駐守潭州，兀良合臺猛攻月餘，毫無進展。忽必烈則與張柔會攻鄂州，鄂州之戰也非常慘烈。宋廷最初判斷釣魚城之戰後蒙軍將全部撤離，未料忽必烈反而在這時動手，急忙將企圖隱匿消息的右丞相兼樞密使丁大全罷免，以吳潛爲左丞相兼樞密使，賈似道爲右丞相兼樞密使，仍兼京湖、四川宣撫使，調兵會戰。呂文德立即從重慶赴援鄂州，賈似道移司黃州，後親自入鄂指揮。
忽必烈也移駐龜山（今在武漢市區內）指揮，鄂州城牆多次被攻破但又被宋軍立即修復，賈似道還在一夜之間築起一道木柵作爲夾牆。忽必烈也對賈似道讚賞有加，對部下道：“吾安得如似道者用之？”到十一月，宋軍傷亡超過13000人，但仍然英勇堅守，而且各路援軍還在不斷趕來。蒙軍雖然勢大，但此時連遭重創，士氣低落，而且還有被人在後方稱汗的危險。幾位漢臣向忽必烈分析了局勢後，忽必烈無奈，於十二月初撤圍北返，留張柔等部接應兀良合臺。兀良合臺撤圍潭州，率騎兵快速穿越，在張柔的接應下回到河南，這一次壯觀的大包抄其實並未起到實際作用。忽必烈的行爲非常反常，蒙哥汗此次親征其實也大有深意，如果我們不稍加仔細思考，很容易與真相失之交臂，更何況這其中隱藏着人類歷史的一次重大轉折。忽必烈雖然在擁立蒙哥爲大汗的過程中立下大功，但當初是拖雷系團結起來和窩闊臺係爭奪汗位，爭到之後就該互相爭了，這也是部族政體的常理。蒙哥汗有三個同母的弟弟，即位後以二弟忽必烈分管中原，三弟旭烈兀西征，四弟阿里不哥留守哈剌和林。蒙古從成吉思汗開始就始終堅持蒙古本位，喜好西方文化，時刻提防漢文明會對他們產生同化。
蒙古諸王中唯獨忽必烈有明顯漢化傾向，身邊有許多漢儒智囊。更重要的是由於他對中原的成功治理，威望日隆，而蒙哥汗本人長期留駐漠北，威望卻有所下降。所以蒙哥汗不得不進行一次大規模親征，以改變這種趨勢。而蒙哥汗在釣魚城陷入苦戰時，忽必烈遲遲不肯出兵配合，說明他心中早有算盤。他的設想應該是蒙哥汗在四川戰場打個敗仗，然後他在兀良合臺的配合下在京湖戰場打個大勝仗，兩人的威望就會此消彼長，所以就不難理解他爲什麼要等到蒙哥汗兵敗後纔出兵鄂州，至於兀良合臺很可能是與他合謀。當然，蒙哥汗戰死以及自身也戰敗就很出乎忽必烈的意料了，他只能在戰敗後匆忙趕回上都爭位。而旭烈兀已經攻克巴格達，滅亡了阿拔斯王朝，此時正在進攻埃及帝國馬穆魯克王朝的藩屬國敘利亞。得到蒙哥汗駕崩的消息，旭烈兀命部將怯的不花留守大馬士革，自己急忙東返。由於忽必烈的漢化傾向，蒙古各部都不支持他，而擁護留守哈剌和林的幼弟阿里不哥。蒙哥汗近臣阿藍答兒甚至率兵進逼距上都僅百里處，所以弘吉剌纔會急召忽必烈北返。按中立方《史集》記載，阿里不哥在景定元年（蒙古中統元年，1260年）三月召開庫裡臺大會，被選舉爲大汗。
五月，忽必烈在上都開平府即位，稱薛禪汗，建元中統，爲閱讀方便，我們仍稱其爲忽必烈汗。按《元史》說法，阿里不哥在五月才被選舉爲大汗，略晚於忽必烈汗，不排除這是元代史官的細節處理。之後忽必烈汗和阿里不哥汗展開了長達五年的激戰。旭烈兀得到這個消息，同時得知怯的不花軍被馬穆魯克將軍拜伯爾斯率軍全殲，於是不再東返，回到伊朗指揮作戰，後被元世祖冊封爲伊兒汗。而拜伯爾斯篡爲馬穆魯克蘇丹後，聯合朮赤系親伊斯蘭的欽察汗國與旭烈兀系親基督的伊兒汗國開戰。蒙古陷入前所未有的激烈內鬥，在全球的攻勢都暫時收縮。之後蒙古西進的勢頭得到扼制，當時西歐正處於封建小國林立的狀態，又剛經過幾次十字軍東征，實力很弱，眼見東方的花剌子模等大國被滅，完全沒有信心抵抗蒙古人的攻勢，基督教教義中的“世界末日”似乎就要來到。然而就在這個緊要關頭，蒙古人卻突然放棄攻勢，爲希臘-羅馬文明存留了火種，說來這一切都是因爲蒙哥汗死在釣魚城下引起的，所以西方人稱釣魚城拯救了世界。但是，西方文明獲得了拯救，代表華夏文明的南宋呢？禍兮福所倚，福兮禍所伏。擊斃蒙哥汗這件無比光榮的戰功對於宋人而言卻未必是一件好事，一個重大的轉折恰恰在此發生了。