寧王的反叛使得皇帝有了充分理由南巡，到了這個時候，羣臣們再也無法阻止。此次前往南方平叛正是建功立業的機會，不僅朱厚照十分興奮，就是他身邊的人也躍躍欲試，朱厚照隨即頒旨讓“總督軍務威武大將軍總兵官後軍都督府太師鎮國公朱壽”統帥六師前往平叛。
大軍是正德十四年（1519年）八月二十六日出發，當行至河北涿州這個地方的時候，前方傳來邸報，寧王叛亂已經被一個叫王陽明的南贛巡撫平息，寧王本人也被活捉。正德看到這張邸報，心情頓時跌入冰點，正德身邊的人也是如此，要說還是正德腦筋靈活，叛亂平息了也沒什麼，繼續往前開。
接着便抵達保定府，由於南方的叛亂已經被平定，所以大軍不用趕那麼急，衆人便在保定這個地方歇了下來。朱厚照聽說當地巡撫伍符能飲酒，便和他抓鬮，朱厚照抓不過伍符被連灌了幾大碗，他便把抓來的鬮扔到地上讓伍符去撿，撿起來的鬮當然算輸，伍符連連喝酒，朱厚照十分高興。
離開了保定，大軍行至山東臨清，臨清位於運河邊上，南北客商、人來人往，熱鬧異常，這裡有鱗次櫛比的商鋪、人滿爲患的酒館、人聲鼎沸的賭場、曲徑幽深的青樓，把個朱厚照樂的手舞足蹈。地方官員對於皇帝的南巡本就頗有微詞，如今皇帝來了自然比較冷淡，朱厚照看着那簡單、草率的酒席，他也沒有放在心上，反而吃的很開心。
皇帝已經決定從臨清坐船沿運河南下，便親自駕着一條小船去京郊的通州接劉良女，待到劉良女接到，又在臨清玩了十幾天，如此一來前前後後折騰了四五十天，於十月二十二日才從臨清出發。
十一月十五日船隊抵達淮安清江浦，皇帝駐蹕在宦官張陽家中，在這裡皇帝開始捕魚、打獵，獲得的獵物賜給當地官員，但要當地官員拿銀子來換。十二月一日，皇帝抵達揚州，接着便要去南巡的重心南京，可就在要去南京的時候又出事了。由於此時已到了月底，北京來信催皇上回去主持明年正月的郊祀大典，隨行的大學士樑儲、蔣冕也不斷催促。皇帝說我們去南京搞郊祀，我大明不是兩京嘛，南京也是京城，爲什麼不能在南京搞，非要在北京搞。
大臣們自然也有辦法對付朱厚照，他們說南京郊壇跟天地配位的是朱元璋和他的父親朱世珍的靈牌，而北京郊壇跟天地配位的是朱元璋和朱棣的靈牌，如果在南京搞郊祀等於把都城又遷回南京了，如此以來，可能又有人要造反。說到造反，便將朱厚照嚇住了，這件事情就這樣被暫時擱置起來。
朱厚照在揚州過的並不開心，當地官員像防賊一樣防着他，好東西不讓他看見，好玩的地方不帶他去，好酒、好菜也沒有，民間頗有姿色的女子也主動藏匿起來。到了臨行的前一天，揚州的官員們置辦了一桌像樣的宴席，並請來歌妓唱曲。朱厚照頗有興致的聽完了曲，但宴席並沒有動，他知道這頓宴席官員們花了些銀兩，便對揚州的官員們說道：“這桌飯菜你們花了多少銀子，就把這桌飯菜置換成同等數量的銀子送過來，就算是你們對朕的孝敬。”
正德十四年十二月二十五日，朱厚照渡江抵達南京，他終於來到了大明朝曾經的首都，他知道這裡曾經發生了很多的故事，很多血雨腥風、同族殘殺的故事，他撫摸着斑駁的宮牆，感受着歷史的召喚。南京這裡有着跟北京一樣的一套班子，六部、都察院、大理寺、翰林院、國子監、行人司、通政司、都督府、內廷各司局，數目龐多的太監和宮女，而且他還帶着兩名內閣大學士。南京，在這一刻又短暫成了大明朝的首都。
皇帝休息了幾天，便在南京過了新年，正月初一這一天便去明孝陵祭祖。皇帝在南京一直待到正德十五年的閏八月，本來計劃還要去蘇杭、湖廣周遊，但皇帝決定回京了。出來已經整整一年，皇帝的南巡是自己付出很大代價硬出來的，一路上官員的冷淡也令正德頗有感觸，在南京停留期間，似乎有人對朱厚照發出警告，讓他回去。有人將綠色的豬頭扔到了朱厚照的寢宮內，在牛首山遊玩的時候，不知是誰，將皇帝劫持了一個夜晚。在這種情況下，再繼續巡遊下去已經沒有意義。皇帝此次的南巡並不似表面上那麼風光，他顯得心事重重，官員們不斷的威脅，藩王的造反，身邊人的難以捉摸，這些都使得朱厚照對局勢擔憂起來，還是早日回京吧。
朱厚照臨行前來到明孝陵向老祖宗辭行，然後沿着來路北上。北歸途中，朱厚照來到前三邊總制楊一清的家裡，楊一清跟朱厚照談了一個夜晚，楊一清告訴皇上，在你沒有子嗣的情況下，如果繼續這樣一意孤行，人們就會廢了你。楊一清的話令朱厚照冷到了極點，他什麼也不想再說了，皇帝繼續北上，他又來到淮安清江浦這個地方。皇帝開始獨自划船遊玩，此時已經是黃曆九月天了，前面有個閏八月，按西曆推算則是十一月份，也許是天氣的陰冷，加上皇上一直心神不寧，所以駕船不穩，船翻落水，後面跟着的侍衛趕緊跳入水中將朱厚照救了起來。
朱厚照被救起來後開始一病不起，他患了感冒，而且這種感冒引起了肺炎，皇帝開始咳嗽。我們的皇帝雖然風流倜儻、不拘小節，但他實際上孤獨、焦慮。文臣們的恐嚇、身邊人的陰晴、子嗣繼承問題都深深困擾着這位皇帝。
船隊在運河上再也沒有停留，而是直奔運河的終點——通州，皇帝的行駕在這裡不動了。朱厚照離境已經一年多了，京城現在是個什麼樣的情況他不清楚，他不敢貿然進京。皇帝在這裡發佈詔令，將跟寧王平日有來往的官員、宦官、錦衣衛一一抓捕，接着又命令在京各部院的正職、高級宦官、皇室成員、駙馬勳貴全部趕往通州見駕，皇帝在通州發佈了對寧王以及跟寧王有關聯人的處理意見。
正德十五年（1520年）十二月十日，正德回到了闊別一年半的北京城，雖然只有一年半的時間，但對於朱厚照來說卻恍如隔世，皇帝的內心世界已經來了一個大迂迴，他早已經不是那無憂無慮的孩童。寧王家屬以及受牽連官員的家屬數千人身着白衣跪於皇帝車道兩旁，然後在午門舉行獻俘儀式，寧王被一條白綾踢死，首犯十幾人被斬首，其他包括家屬在內的數千人發配邊疆。當這些犯人和犯人家屬身穿白衣，被繩子拴着從城門經過的時候，全城的百姓都來觀看，一片白茫，每個人的內心都是複雜的，沒人會替他們叫好，也沒人會替他們感到可憐。
寧王一事雖然已經處理完畢，該抓的抓、該殺的殺、該流放的流放，但還有更棘手的事情在後面，那就是子嗣問題。當年景帝的太子逝世以後，官員們就勸皇帝過繼一個兒子放在身邊準備着，如今正德皇帝又面臨這個問題，雖然官員們早就不斷暗示皇帝從近親旁系中找一晚輩放在身邊以備不測，前面提到的狀元舒芬的上書，以及後來的大規模文官抗議上書都提到了此事。但那時候的朱厚照身體還好，再加上他的心思都在巡幸上，對此事並不上心。現在不行了，自從落水後身體是一天不如一天，此次回京後這件事情已經提上日程。
我們老祖宗規定的很多東西都有他的道理，皇位和爵位繼承規則爲什麼是嫡長子？因爲他可以明確繼承規則，減少****。皇帝爲什麼要早婚、早子，因爲只有早婚、早子才能令天下臣民安心，一旦帝王無子嗣，天下的藩王都會蠢蠢欲動，寧王就是活生生的例子。
古代王朝最重要的祭祀活動就是郊祀，郊祀是祭天，祈求上天這一年風調雨順、國泰民安。這絕不是走形式，古代農民靠天吃飯，王朝也是靠天吃飯，一旦氣候不好，發生大的自然災害，流民四起，一方面要進行賑濟，另一方面稅收也會減少，如果黃河氾濫了，還要組織大批的人手、調集鉅額物資、花費鉅額錢財進行修理，持續的自然災害甚至會摧毀一個王朝。
郊祀那天皇帝只跪了一下就伏在地上不動了，唱諾官唱了一下等待皇帝起來，皇帝始終沒有動，衆人連忙過去將皇帝扶起來一看，只見地下已經一灘血跡，郊祀被迫終止，皇帝在郊祀的殿中休息了一宿，第二天才回去。
其實早在幾年前，太后張氏就已經開始物色繼承人選。這個繼承人首先必須要在血緣關係近的宗支中選，跟朱厚照血緣最近的就是四叔朱佑沅，成化皇帝的老大、老二都早死，弘治皇帝是老三，按照嫡長子繼承規則首先要考慮的是老四這一支子。此時的朱佑沅已經死去，朱佑沅的長子朱厚璁進入了帝國的視野，實際上只要朱厚照沒有子嗣，這個位置就是他的，這是任何人也無法改變的事實。我們的祖宗早就知道我們這個國家龐大複雜難以治理，牽一髮而動全身，所以制定了規則化的繼承機制，任何人都要遵守祖宗成法，你不要試圖去打破它。朱元璋這麼多子孫，如果人人都能繼承皇位，豈不是天下大亂。
繼承人早就選好了，不管朱厚照知道不知道，同意不同意，這是帝國的決策，這是華夏的倫理。興王朱佑沅封在了湖廣安陸州這個地方，也就是今天的湖北鍾祥縣，從這個時候起，京城與安陸的聯繫也頻繁起來，朱厚璁在三年的服喪期未滿就提前繼承興王位，爲將來的入繼大統做準備。所有人都知道這點，朱厚照也知道這點，大家都在等待這一刻的到來。
我們還有疑問，如果朱佑沅不死他有沒有繼承權，如果朱厚璁有兒子，他的兒子有沒有繼承權。我們的繼承規則是父死子繼，兄終弟及，皇位只能往下傳，不能往回傳，而朱棣的“靖難之役”，朱祁鎮的“奪門之變”打破了這種繼承規則，都屬於政變性質。瞭解了這些，我們就知道假如我們的假設成立，朱厚璁的父親和朱厚璁的兒子都沒有這種繼承權，如果朱厚照將朱厚璁的兒子或其他宗室的兒子過繼過來則又另當別論。
既然所有的事情都已確定，再無懸念，也就無人關心皇帝的病情，只是將他一人靜靜的擱在豹房等死。世事皆如此，人情皆如此，皇帝也不能例外，當你輕賤自己的時候，別人也會輕賤你，當你失勢的時候就應該獨善其身，不要要求別人怎麼樣，也不要往人多的地方跑。
正德十六年（1521年）三月十三日夜間，正德皇帝風雨飄搖的生命在豹房中結束了，臨行前，他將身邊的兩名低級宦官叫過來說道：“轉告皇太后，國家大事還是要跟大臣們多商議，過去有些錯事，都是我做的，跟你們這些人沒有關係。”
30歲的皇帝就此離世。