建安二十四年（219年），劉備率領蜀軍主力，攻取漢中，陣斃曹軍名將夏侯淵，完全控制了漢中地區和上庸、房陵郡，基本上奠定了蜀國“三分天下而居其一”的版圖。然而，隨着曹、劉、孫三家實力的此消彼長，他們的軍事、外交策略也產生了微妙的變化。同年七月，荊州守將關羽留糜芳、傅士仁守江陵、公安，自率主力進攻襄陽、樊城的曹軍，一路上高歌猛進，並擊敗了增援樊城的曹軍七軍主力，生擒于禁、斬龐德。一時間，關羽威震華夏，曹操爲遏制其北進，在司馬懿和蔣濟的建議下，遣使勸說孫權攻擊關羽的後方。孫權見時機成熟，決定趁機與劉備開戰；都督呂蒙巧設“白衣渡江”之計，襲取荊州。在曹、孫兩家勢力的夾擊之下，關羽兵敗被殺，荊州西部三郡落入東吳之手。
延康元年（220年），一代梟雄曹操病故，世子曹丕繼位爲魏王、丞相、冀州牧，他積極調節曹氏與士族之間的矛盾，確立了“九品中正制”。同年十月，曹丕在取得了士族的支持後，立刻逼迫漢獻帝禪位，建立了魏國，改元黃初，冊封孫權爲吳王。次年，劉備在成都稱帝，國號漢，年號章武。一個月後，劉備決定大舉攻吳，企圖奪回荊州。吳主孫權爲了鞏固既得利益，也不願再加劇吳、蜀之間的衝突，曾兩次遣使主動向劉備求和，但均爲劉備所斷然拒絕。諸葛亮、趙雲等絕大多數大臣、將領都看到了大舉攻吳對蜀不利，再三規諫劉備不要出兵攻吳。但是，正在氣頭上的劉備絲毫也聽不進這些意見。事實上，劉備心裡很清楚自己若想更進一步發展，不論滅曹魏還是滅孫吳，依照諸葛亮的《隆中對》來說，都必須奪回荊州，否則只能依靠蜀地偏遠而割據一方。因此，劉備出於公心興復漢室也好，出於私利爲兄弟報仇也罷，都必須奪回荊州。只是由於他過於急切地想要奪回荊州，在蜀國沒有做好充分的進攻計劃的情況下，就倉促發兵，似乎有些不妥。
221年七月，劉備親率蜀軍七萬多人，孤注一擲地對吳國發動了大規模的進攻。當時，隨着荊州的易主，吳、蜀兩國的邊界已經西移至巫山附近，長江三峽成爲兩國之間的主要通道。劉備首先派遣將軍吳班、馮習率領一萬多人作爲先頭部隊，奪取峽口，攻入吳境，在巫地（今湖北巴東）擊破吳軍李異、劉阿部，佔領秭歸。爲了防範曹魏乘機襲擊，劉備又派鎮北將軍黃權駐紮在長江北岸，同時暗遣侍中馬良到武陵爭取當地部族首領沙摩柯，邀其起兵協同蜀漢大軍作戰。
孫權在面臨蜀軍戰略進攻的情況下，奮起應戰，任命右護軍、鎮西將軍陸遜爲大都督，統率朱然、潘璋、韓當、徐盛、孫桓等部共五萬人開赴前線，抵禦蜀軍；同時，又遣使向曹丕稱臣修好，以避免兩線作戰。
陸遜上任後，通過對雙方兵力、士氣以及地形諸條件的仔細分析，指出劉備兵勢強大，居高守險，銳氣正盛，求勝心切，吳軍應暫且避開蜀軍鋒芒，再伺機破敵，並耐心地說服了吳軍中主張速戰的將領，果斷地實施了戰略退卻，一直後撤到夷道（今湖北宜都）、猇亭（今湖北宜都北古老背）一線。吳軍在此收縮陣線，轉入防禦態勢，以遏制蜀軍的繼續進兵，並彙集兵力，準備相機決戰。如此一來，吳軍雖然失掉了自己部分土地，但卻完全退出了高山峻嶺地帶，把兵力難以展開的數百里長的山地留給了蜀軍，自己則選擇在優勢地形處，以逸待勞、尋找戰機。
222年正月，蜀漢吳班、陳式的水軍進入夷陵地區，屯兵長江兩岸。二月，劉備親率主力從秭歸進抵猇亭，建立了大本營。這時，蜀軍已深入吳境二三百公里，由於開始遭到吳軍的扼阻抵禦，其東進的勢頭停頓了下來。在吳軍“扼守要地、堅守不出”的情況下，蜀軍不得已乃在巫峽、建平（今重慶巫山北）至夷陵一線數百里土地上設立了幾十個營寨。爲了調動陸遜出戰，劉備遣前部督張南率部分兵力圍攻駐守夷道的孫桓。孫桓是孫權的侄兒，因此，吳軍諸將紛紛要求出兵救援，但陸遜深知孫桓素得士衆之心，夷道城堅糧足，最終拒絕了分兵援助夷道的建議，避免了吳軍兵力的分散和過早地消耗。
從正月到六月，兩軍仍然相持不決。劉備爲了迅速同吳軍進行決戰，曾頻繁派人到陣前辱罵挑戰，但是陸遜均沉住氣、不予理睬。後來，劉備又派遣吳班率數千人在平地立營，另外又在山谷中埋伏了八千人馬，試圖引誘吳軍出戰，伺機加以聚殲。但是，在冷靜持重的吳將陸遜面前，此計依然未能得逞。陸遜的堅守不戰完全破壞了劉備“倚恃優勢兵力、企求速戰速決”的戰略意圖。蜀軍將士逐漸鬥志渙散鬆懈，失去了主動的優勢地位。六月的江南，正值酷暑時節，暑氣逼人，蜀軍將士不勝其苦。劉備無可奈何，只好將水軍舍舟轉移到陸地上，把軍營設於深山密林裡，依傍溪澗，屯兵休整，準備等待到秋後再發動新一輪的進攻。由於蜀軍是處於吳境二三百公里的崎嶇山道上，遠離後方，故後勤保障多有困難，且加上劉備百里連營，兵力分散，從而爲陸遜實施戰略反擊提供了可乘之機。
此時，陸遜看到蜀軍士氣沮喪，放棄了“水陸並進、夾擊吳軍”的作戰方針，認爲戰略反攻的時機業已成熟。爲此陸遜上書吳王孫權“夷陵要害，國之關限，雖爲易得，亦復易失。失之非徒損一郡之地，荊州可憂。今日爭之，當令必諧。備幹天常，不守窟穴，而敢自送。臣雖不材，憑奉威靈，以順討逆，破壞在近。尋備前後行軍，多敗少成，推此論之，不足爲戚。臣初嫌之，水陸俱進，今反舍船就步，處處結營，察其佈置，必無他變。伏願至尊高枕，不以爲念也”，認爲：交戰之初，吳軍所顧慮的是蜀軍水陸並進、夾江直下，以順流突進的方式，利用水軍包抄吳軍後方；現在蜀軍舍舟就陸，處處結營，從其部署來看，很難再有有什麼變化，這樣我軍就有了機會，擊破蜀軍，當無困難。孫權當即批准了陸遜這一由防禦轉入反攻的作戰計劃。
陸遜在進行大規模反攻的前夕，先派遣小部隊進行了一次試探性的進攻。這次進攻雖未能奏效，但卻使陸遜從中尋找到了破敵之法——“火攻蜀軍連營”。因爲當時江南正是炎夏季節，氣候悶熱，而蜀軍的營寨都是由木柵所築成，其周圍又全是樹林、茅草，一旦起火，就會燒成一片。決戰開始後，陸遜即命令吳軍士卒各持茅草一把，乘夜突襲蜀軍營寨，順風放火。頓時間火勢猛烈，蜀軍大亂。陸遜乘勢發起反攻，迫使蜀軍西退。其他各路吳軍兵馬，迅速起兵配合陸遜的主力在猇亭向蜀軍發起全面攻擊。吳軍進展順利，很快就攻破蜀軍營寨四十餘座，並且用水軍截斷了蜀軍長江兩岸的聯繫。蜀軍將領張南、馮習及土著部族首領沙摩柯等陣亡，杜路、劉寧等卸甲投降。劉備見全線崩潰，逃往夷陵西北馬鞍山，命蜀軍環山據險自衛。陸遜集中兵力，四面圍攻，又殲滅蜀軍數萬之衆。至此，蜀軍潰不成軍，大部死傷和逃散，車、船和其他軍用物資喪失殆盡。劉備乘夜突圍逃遁，才得以擺脫追兵，逃入永安城中（又叫白帝城，今重慶奉節東）。這時，蜀軍鎮北將軍黃權所部正在江北防禦魏軍。劉備敗退後，黃權的歸路爲吳軍所截斷，不得已於八月率衆向曹魏投降。
劉備逃到白帝城後，吳將潘璋、徐盛等人都主張乘勝追擊，擴大戰果。陸遜顧忌曹魏方面乘機渾水摸魚、襲擊後方，遂停止追擊，主動撤兵。九月，曹魏果然攻吳，但因陸遜早有準備，魏軍終於無功而返。次年四月，劉備惱羞於夷陵慘敗，一病不起，臨終前將劉禪託付給諸葛亮、李嚴等蜀漢重臣，令其輔佐新帝興復漢室，隨後就亡故於白帝城，史稱“永安託孤”。
夷陵之戰是劉備的最後一戰，七萬多蜀漢精英卻大敗於東吳陸遜之手，着實讓人嘆息。客觀地講，東吳主將陸遜高超的指揮才能是吳軍獲勝的關鍵。陸遜善於正確分析敵情，主動退卻，大膽誘敵，將幾百裡的山路完全拋給了蜀軍，既使敵軍難以在立營，又增加了其後勤補給的困難，如此“一棄一取”足見孫武兵法的“捨得”精髓。在劉備軍懈怠後，陸遜又集中兵力，後發制人，擊其疲憊，巧用火攻，並匯合多路吳軍同時發動了氣勢恢宏的戰略反攻，使得蜀漢部隊在沒有反應過來的情況下，就被徹底擊潰。反觀蜀漢集團，劉備發兵討伐吳國，總的來說，硬件方面的準備還算是比較充分的，畢竟在整個戰役中沒有出現過糧草短缺、兵員不足等問題，蜀軍的後勤補給在當時應該是很出色的；但是，劉備作爲戰役指揮者嚴重缺乏戰略、戰術等方面的佈置，特別是，針對“蜀軍如何穿越荊西北一帶數百里山地，挺進荊州核心區域”這一關鍵環節沒有進行過認真的研究，致使蜀軍進攻套路過於單一，對困難準備不足，一旦陷入僵局，幾乎無計可施。此外，蜀軍在山地聯營佈陣，若如一盤散沙，缺乏抵禦對手反擊的戰略支點，致使蜀軍陣地在陸遜主力部隊的衝擊下出現大幅鬆動，加上吳軍多路穿插，蜀軍的局面也就徹底崩潰了。
夷陵之戰對於三國鼎立的局面具有很大的影響。赤壁之戰後的最大贏家劉備完全失去了軍事要地荊州，參戰兵力大半戰死或投降，衆多將領謀士戰死投降，蜀漢國力損失巨大，基本上毀滅了當年諸葛亮“隆中對策”時制定的宏偉戰略藍圖，這些也間接造成了之後諸葛亮和魏國糾纏多年卻總無功而返的局面。孫吳雖然打贏了戰爭，但是也損失巨大，並進一步損害了吳、蜀關係，減輕了曹魏的壓力，使之得到了休養生息的機會，三足鼎立的局面就此形成，從戰略上看，也就爲日後吳、蜀兩國的先後覆滅埋下了伏筆。